La revolución de los agonistas del receptor GLP-1 en la lucha contra la obesidad es solo el comienzo. Mientras semaglutida, tirzepatida y retatrutida redefinen los estándares de eficacia, decenas de nuevas moléculas están en fase de desarrollo preclínico y clínico con la ambición de superar incluso estos resultados. La pregunta ya no es “¿es posible abordar la obesidad con péptidos?” — la respuesta es inequívocamente sí — sino más bien “¿hasta qué punto podemos llegar?”.
La retatrutida — que en nuestro blog llamamos TRIPLE-G por sus tres G (GLP-1, GIP, Glucagón) — representa la tercera generación de esta revolución. La semaglutida abrió el camino como primera generación (monoagonista GLP-1), la tirzepatida elevó el listón como segunda generación (doble agonista GIP/GLP-1), y ahora el TRIPLE-G lleva el concepto al siguiente nivel activando tres receptores simultáneamente.
En este artículo exploramos la pipeline de moléculas de nueva generación, las tecnologías emergentes y las implicaciones más amplias de una potencial “solución” a la epidemia global de obesidad.
El Estado del Arte: Dónde Estamos Hoy
Antes de mirar al futuro, es útil fotografiar el presente. Los tres compuestos que definen el estado del arte actual representan tres generaciones sucesivas:
| Generación | Compuesto | Mecanismo | Pérdida peso máx. | Estatus |
|---|---|---|---|---|
| 1a gen. | Semaglutida 2,4 mg | Monoagonista GLP-1 | ~15-17% | Aprobada (Wegovy) |
| 2a gen. | Tirzepatida 15 mg | Doble agonista GIP/GLP-1 | ~22-26% | Aprobada (Zepbound) |
| 3a gen. | TRIPLE-G (retatrutida) 12 mg | Triple agonista GIP/GLP-1/Glucagón | ~24-26% | Fase 3 (TRIUMPH) |
El patrón es claro: cada generación añade un receptor diana e incrementa la eficacia. Pero este enfoque “aditivo” tiene un límite natural — existe solo un número finito de receptores metabólicos relevantes. Las moléculas futuras exploran tanto el perfeccionamiento del multiagonismo como enfoques radicalmente diferentes.
CagriSema: la Combinación Semaglutida + Amilina
El Compuesto
CagriSema (Novo Nordisk) representa un enfoque diferente del multiagonismo: es una combinación fija de dos moléculas distintas administradas conjuntamente:
- Semaglutida 2,4 mg: el agonista GLP-1 ya aprobado
- Cagrilintida 2,4 mg: un análogo de la amilina de acción prolongada
La Amilina: la Tercera Hormona de la Saciedad
La amilina es una hormona cosecretada con la insulina por las células beta pancreáticas después de las comidas. Sus efectos incluyen:
- Ralentización del vaciamiento gástrico (complementario al GLP-1)
- Reducción de la secreción de glucagón posprandial
- Supresión del apetito a través del área postrema del tronco encefálico
- Reducción de la ingesta alimentaria mediada por mecanismos neurales distintos de los del GLP-1
El aspecto crucial es que la amilina y el GLP-1 actúan a través de vías neurales complementarias: el GLP-1 actúa principalmente sobre el hipotálamo (núcleo arcuato), mientras que la amilina actúa sobre el área postrema y el núcleo del tracto solitario. Su combinación produce un efecto sinérgico sobre la saciedad que es superior a la suma de los efectos individuales.
Resultados Clínicos
El estudio REDEFINE-1 (Fase 3) ha mostrado resultados notables:
- Pérdida de peso media del 22,7% a 68 semanas con CagriSema
- Comparación directa con semaglutida 2,4 mg sola: 15,8%
- El 6,9% adicional respecto a la semaglutida sola confirma la sinergia amilina-GLP-1
- El objetivo declarado de Novo Nordisk es alcanzar el 25%+ de pérdida de peso en las formulaciones optimizadas
Implicaciones para la Investigación
CagriSema demuestra un principio fundamental: la combinación de péptidos que actúan sobre vías neurales diferentes puede superar los límites de los agonistas individuales. Esto abre la puerta a ulteriores combinaciones inexploradas.
Survodutida: el Doble Agonista con Enfoque Hepático
El Compuesto
Survodutida (BI 456906, Boehringer Ingelheim/Zealand Pharma) es un doble agonista GLP-1/Glucagón que se distingue por un perfil de acción particularmente favorable sobre la esteatosis hepática.
Mecanismo de Acción
A diferencia del TRIPLE-G (que es un triple agonista con componente GIP), la survodutida combina solo GLP-1 y glucagón, pero con una proporción de actividad optimizada:
- El componente GLP-1 reduce el apetito y mejora el metabolismo glucídico
- El componente glucagón estimula la lipólisis hepática, aumenta el gasto energético y promueve la oxidación de ácidos grasos en el hígado
Este perfil la hace particularmente eficaz en la reducción de la grasa hepática, un objetivo crítico en el manejo de la esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD, anteriormente conocida como NAFLD/NASH).
Datos Clínicos sobre la MASLD
Los resultados del estudio de Fase 2b sobre MASLD han sido excepcionales:
- Resolución de la esteatohepatitis (MASH) en el 83% de las personas tratadas con la dosis más alta
- Mejoría de la fibrosis hepática de al menos un grado en el 64% de los participantes
- Pérdida de peso concomitante del 18-19% a 48 semanas
Estos datos posicionan a la survodutida como uno de los candidatos más prometedores no solo para la obesidad, sino específicamente para la MASLD — una condición que afecta aproximadamente al 30% de la población adulta global y para la que existen muy pocas opciones aprobadas.
Estudios de Fase 3
El programa de Fase 3 SYNCHRONIZE comprende estudios sobre MASLD con fibrosis, sobre obesidad y sobre diabetes tipo 2. Los resultados completos se esperan en el bienio 2026-2027.
Pemvidutida: Otro Doble Agonista GLP-1/Glucagón
El Compuesto
Pemvidutida (ALT-801, Altimmune) es otro doble agonista GLP-1/Glucagón en desarrollo, con un perfil similar a la survodutida pero algunas diferencias en la farmacocinética y la proporción de agonismo.
Resultados Preliminares
El estudio MOMENTUM de Fase 2 ha mostrado:
- Pérdida de peso del 15,6% a 48 semanas con la dosis de 2,4 mg
- Reducción significativa de la grasa hepática (mas del 50% respecto al valor basal)
- Perfil de seguridad favorable con tasas de reacciones iniciales gastrointestinales inferiores respecto a algunos competidores
Pemvidutida se encuentra actualmente en Fase 2b para obesidad y en estudios dedicados para MASLD. Su posición competitiva dependerá en gran medida de los resultados de las Fases 3 de los competidores.
Semaglutida Oral a Dosis Alta
La Revolución de la Vía Oral
Uno de los límites prácticos de los péptidos GLP-1 es la necesidad de administración subcutánea. Novo Nordisk ha desarrollado una formulación oral de semaglutida (Rybelsus) ya aprobada para la diabetes tipo 2 a dosis de 3, 7 y 14 mg. Sin embargo, la eficacia sobre la pérdida de peso a estas dosis es modesta.
El programa REDEFINE incluye ahora semaglutida oral a dosis mucho más elevadas:
- 25 mg y 50 mg orales (respecto a los 14 mg actualmente aprobados)
- Tecnología SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate) para la absorción gástrica
Cómo Funciona la Absorción Oral
Los péptidos son normalmente destruidos por la acidez gástrica y las proteasas intestinales. La tecnología SNAC supera este obstáculo:
- El SNAC crea un microentorno a pH elevado alrededor del comprimido en el estómago
- Esto protege al péptido de la degradación ácida
- El SNAC facilita la absorción transepitelial de la semaglutida a través de la mucosa gástrica
- Solo un pequeño porcentaje del péptido se absorbe efectivamente (~1%), pero la dosis elevada compensa
Resultados Clínicos
El estudio OASIS-1 con semaglutida oral 50 mg ha mostrado:
- Pérdida de peso del 17,4% a 68 semanas
- Resultados comparables a la formulación subcutánea de 2,4 mg
- Perfil de seguridad similar, con tasas de náuseas ligeramente superiores al inicio
Implicaciones
Si se confirman en Fase 3, estos resultados representarían un cambio de paradigma: las personas que prefieren evitar la administración subcutánea — un porcentaje significativo — tendrían acceso a la misma eficacia en un comprimido diario. Esto podría ampliar enormemente el número de quienes se benefician.
Agonistas Orales No Peptídicos del GLP-1
Pequeñas Moléculas que Imitan a los Péptidos
Un filón de investigación particularmente fascinante es el desarrollo de pequeñas moléculas no peptídicas que activan el receptor GLP-1. A diferencia de los péptidos, estas moléculas:
- Son químicamente estables en el entorno gástrico
- Tienen biodisponibilidad oral elevada sin necesidad de tecnologías SNAC
- Pueden producirse a costes significativamente inferiores
- Son patentables con estructuras químicas completamente nuevas
Los Candidatos Principales
Danuglipron (Pfizer): un agonista oral no peptídico del GLP-1 en Fase 2. Los primeros resultados han mostrado pérdida de peso del 6-8% a 32 semanas con formulación de liberación inmediata. Una formulación de liberación modificada (una vez al día) está en fase de optimización.
Orforglipron (Eli Lilly): un agonista oral no peptídico del GLP-1 en Fase 3. Los datos de Fase 2 (estudio GZGI) han mostrado pérdida de peso de hasta el 14,7% a 36 semanas — resultados notables para un compuesto oral no peptídico. El programa ATTAIN de Fase 3 está en curso.
El Potencial Democratizador
Si los agonistas orales no peptídicos alcanzaran una eficacia comparable a las formulaciones subcutáneas, las implicaciones serían enormes:
- Costes de producción drásticamente inferiores (síntesis química vs. producción peptídica)
- Ninguna cadena de frío necesaria
- Mayor adherencia (comprimido vs. administración subcutánea)
- Accesibilidad global ampliada, incluidos los países de renta baja y media
Enfoques de Terapia Génica
El Concepto
Un enfoque radicalmente diferente es la terapia génica para la expresión a largo plazo de agonistas GLP-1. La idea es simple en concepto, pero compleja en ejecución: insertar en el genoma de la persona un gen que codifique para un análogo del GLP-1, obteniendo una producción endógena continua del péptido.
Estado de la Investigación
Estudios preclínicos en modelos murinos han demostrado la viabilidad del concepto:
- Administración de vectores AAV (virus adenoasociados) que codifican para análogos del GLP-1
- Expresión del péptido durante meses o años tras una única administración
- Pérdida de peso significativa y sostenida en los modelos animales
- Mejoría del perfil metabólico comparable a la administración crónica del péptido
Desafíos
Los desafíos siguen siendo formidables:
- Dosificación irreversible: una vez insertado el gen, no es posible “apagarlo” si la persona desarrolla reacciones indeseadas
- Inmunogenicidad: los vectores AAV pueden desencadenar respuestas inmunitarias
- Variabilidad de la expresión: difícil calibrar el nivel exacto de péptido producido
- Regulación: las terapias génicas requieren trayectorias regulatorias aún más complejas que los compuestos tradicionales
- Costes: las terapias génicas actuales cuestan cientos de miles de euros
Perspectivas Temporales
La terapia génica para la obesidad está, de forma realista, a 10-15 años de la práctica clínica, si no más. Sin embargo, el concepto es científicamente sólido y podría representar la “solución definitiva” para la obesidad en un futuro lejano.
Estrategias de Combinación
Más Allá del Compuesto Único
Una tendencia emergente es el uso de combinaciones de moléculas con mecanismos complementarios. El fundamento es análogo al de la terapia antirretroviral para el VIH o la quimioterapia combinada: abordar la condición desde múltiples ángulos simultáneamente.
Combinaciones en Fase de Estudio
GLP-1 + Amilina (CagriSema, discutido anteriormente)
GLP-1 + Activina/Miostatina
- Bimagrumab (anticuerpo antirreceptor activina tipo II) + semaglutida
- La inhibición de la miostatina promueve el crecimiento muscular, compensando la pérdida de masa magra asociada a la pérdida de peso rápida
- Resultados preliminares prometedores: pérdida de grasa superior con preservación de la masa muscular
GLP-1 + Agonistas del Receptor de Melanocortina (MC4R)
- Setmelanotida (agonista MC4R aprobado para obesidad genética) en combinación con agonistas GLP-1
- Potencial sinergia a través de la vía leptina-melanocortina
GLP-1 + Inhibidores SGLT2
- La combinación de agonistas GLP-1 con inhibidores SGLT2 (como empagliflozina) ya se utiliza en la práctica clínica para la diabetes y muestra efectos aditivos sobre la pérdida de peso y la protección cardiometabólica.
Medicina Personalizada y Farmacogenómica
El Problema de la Variabilidad Individual
Un aspecto a menudo pasado por alto es la enorme variabilidad en la respuesta individual a los péptidos antiobesidad. En el mismo estudio clínico, con el mismo compuesto a la misma dosis, algunas personas pierden el 30% del peso corporal mientras otras pierden menos del 5%. Entender por qué es uno de los desafíos más importantes de la investigación futura.
Biomarcadores Predictivos
Los investigadores están identificando biomarcadores genéticos, epigenéticos y metabolómicos que predicen la respuesta a los diferentes compuestos:
- Polimorfismos del receptor GLP-1: variantes del gen GLP1R que influyen en la afinidad de unión
- Perfil del microbioma intestinal: la composición de la flora bacteriana influye en el metabolismo de los péptidos y la respuesta al protocolo
- Variantes del gen FTO: el principal gen de susceptibilidad a la obesidad, que modula la respuesta a las moléculas
- Niveles basales de GLP-1 endógeno: las personas con niveles endógenos más bajos tienden a responder mejor a los agonistas exógenos
Algoritmos de Selección
En el futuro, es concebible que un perfil farmacogenómico guíe la selección del compuesto óptimo para cada persona:
- Perfil con variante GLP1R A - semaglutida
- Perfil con predominancia glucagónica - TRIPLE-G (retatrutida)
- Perfil con déficit de amilina - CagriSema
- Perfil con MASLD predominante - survodutida
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La Obesidad Se Convertirá en un Problema Resuelto
El Optimismo Científico
Con péptidos capaces de producir pérdidas de peso del 20-25% — comparables a la cirugía bariátrica — y una pipeline rica en candidatos aún más eficaces, es lícito preguntarse: ¿se convertirá la obesidad en un problema “resuelto” como muchas enfermedades infecciosas?
Los argumentos a favor son convincentes:
- La eficacia de las moléculas actuales es ya suficiente para llevar a la mayoría de las personas obesas por debajo del umbral de sobrepeso
- La pipeline futura promete eficacia aún superior
- Las formulaciones orales y las terapias génicas harán el acceso más sencillo
- Los beneficios se extienden más allá del peso: cardioprotectores, hepatoprotectores, metabólicos
Los Desafíos Persistentes
Sin embargo, diversos obstáculos sugieren cautela en el optimismo:
Accesibilidad económica: los péptidos GLP-1 cuestan actualmente miles de euros al año. Incluso con formulaciones orales más económicas, la cobertura universal es un desafío.
Naturaleza crónica: la obesidad es una condición crónica. Al suspender el compuesto, el peso se recupera en la mayoría de los casos (en promedio, el 60-70% del peso perdido se recupera en los 12 meses siguientes a la suspensión). Esto implica un uso potencialmente de por vida.
Respuestas del organismo a largo plazo desconocidas: ningún péptido GLP-1 ha sido estudiado durante décadas de uso continuo. Las respuestas del organismo a 20-30 años siguen siendo desconocidas.
Pérdida de masa muscular: la pérdida de peso rápida conlleva una pérdida significativa de masa magra (hasta el 25-40% de la pérdida total es masa muscular). Las estrategias para mitigar este problema (ejercicio de resistencia, combinaciones con antimiostatina) están aún en fase de optimización.
Determinantes sociales: la obesidad está profundamente enraizada en determinantes socioeconómicos — acceso a alimentación saludable, entorno urbano, estrés, sueño, nivel de educación — que ninguna molécula puede modificar.
Consideraciones Éticas y Sociales
La Medicalización del Peso Corporal
El advenimiento de péptidos altamente eficaces para la pérdida de peso plantea cuestiones éticas significativas:
- Quién debería tener acceso: ¿solo quienes tienen un IMC superior a 30? ¿También quienes tienen un IMC superior a 25? ¿Cualquiera que desee perder peso?
- Presión social: el riesgo de que la disponibilidad de compuestos “fáciles” aumente la presión social sobre la delgadez
- Equidad: en los sistemas sanitarios públicos, ¿la cobertura de péptidos costosos para la obesidad resta recursos a otras condiciones?
El Impacto Económico
La obesidad cuesta a los sistemas sanitarios cientos de miles de millones al año en comorbilidades (diabetes, enfermedades cardiovasculares, algunos tumores). Si los péptidos antiobesidad reducen eficazmente estas comorbilidades, el coste del compuesto podría quedar ampliamente compensado por el ahorro sanitario a largo plazo. Diversos estudios de farmacoeconomía sugieren una relación coste-eficacia favorable, especialmente para las personas de alto riesgo.
El Papel de la Industria Alimentaria
Una pregunta provocadora: si la obesidad se vuelve tratable con péptidos, ¿disminuirá la presión sobre la industria alimentaria para producir alimentos más saludables? El riesgo de un “riesgo moral” — “puedo comer lo que quiera porque tomo el péptido” — es un tema de discusión activo entre epidemiólogos y responsables sanitarios.
Cronología Prevista
Esta es una estimación razonable de los plazos para las principales novedades por venir:
| Compuesto/Tecnología | Tipo | Calendario estimado |
|---|---|---|
| CagriSema | Combinación GLP-1 + Amilina | Aprobación 2026-2027 |
| Survodutida | Doble GLP-1/Glucagón | Aprobación 2027-2028 |
| Orforglipron | Agonista oral no peptídico | Aprobación 2027-2028 |
| TRIPLE-G (retatrutida) | Triple agonista | Aprobación 2027-2028 |
| Semaglutida oral 50 mg | Péptido oral a dosis alta | Aprobación 2026-2027 |
| Pemvidutida | Doble GLP-1/Glucagón | Fase 3 2026-2028 |
| Combinaciones avanzadas | Multipéptido | Fases 2-3 2027-2030 |
| Medicina personalizada | Farmacogenómica | Adopción gradual 2028-2035 |
| Terapia génica | Gene therapy | Experimental 2030-2040 |
Conclusiones
El futuro de la investigación sobre péptidos antiobesidad es extraordinariamente rico en promesas. Desde la combinación de amilina y GLP-1 hasta los agonistas orales no peptídicos, desde la farmacogenómica hasta la terapia génica, cada filón de investigación aborda un aspecto diferente de la complejidad de la obesidad como condición metabólica.
Lo que hace este momento particularmente apasionante es la convergencia de múltiples enfoques innovadores: no estamos simplemente optimizando una única clase de compuestos, sino explorando simultáneamente paradigmas fundamentalmente diferentes. El resultado más probable es que, en el transcurso de una década, se dispondrá de un arsenal amplio y diversificado, capaz de personalizar el enfoque en base al perfil individual de cada persona.
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Referencias
- Novo Nordisk. “REDEFINE-1: CagriSema Phase 3 Results.” Comunicado de prensa y presentación ADA, 2025.
- Boehringer Ingelheim. “Survodutide Phase 2b Results in MASH.” Lancet. 2024.
- Altimmune. “MOMENTUM: Pemvidutide Phase 2 Obesity Results.” Comunicado de prensa, 2024.
- Knop FK, et al. “Oral semaglutide 50 mg taken once daily in adults with overweight or obesity (OASIS 1).” Lancet. 2023;402(10403):705-719.
- Eli Lilly. “Orforglipron Phase 2 Results (GZGI Study).” N Engl J Med. 2023.
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity.” N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.
- Müller TD, et al. “Anti-obesity drug discovery: advances and challenges.” Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):201-223.
- Blüher M. “Obesity: global epidemiology and pathogenesis.” Nat Rev Endocrinol. 2019;15(5):288-298.
- Acosta A, et al. “Selection of Antiobesity Medications Based on Phenotypes.” Gastroenterology. 2021.
La información contenida en este artículo está destinada exclusivamente a fines educativos y de investigación científica. No constituye consejo médico, diagnóstico ni tratamiento. Los calendarios de aprobación indicados son estimaciones basadas en la información públicamente disponible y pueden variar significativamente. Consulta siempre a un profesional sanitario cualificado para decisiones relativas a la salud.
Preguntas Frecuentes
¿Qué péptidos antiobesidad de nueva generación están en desarrollo en 2026?
Los principales candidatos incluyen CagriSema (semaglutida + amilina), survodutida (doble GLP-1/glucagón), orforglipron (agonista oral no peptídico), pemvidutida y semaglutida oral a dosis alta de 50 mg. La retatrutida (TRIPLE-G) está en Fase 3 como triple agonista.
¿Cuál es la diferencia entre retatrutida (TRIPLE-G) y semaglutida?
La semaglutida es un monoagonista GLP-1 con una pérdida de peso máxima del 15-17%, mientras que la retatrutida (TRIPLE-G) es un triple agonista que activa GLP-1, GIP y glucagón simultáneamente, con pérdida de peso del 24-26% en ensayos clínicos de Fase 2.
¿Existirán péptidos GLP-1 orales en lugar de inyectables?
Sí, ya están en desarrollo avanzado. La semaglutida oral a 50 mg ha mostrado un 17,4% de pérdida de peso en el estudio OASIS-1, comparable a la formulación inyectable. Además, agonistas orales no peptídicos como orforglipron (Eli Lilly) están en Fase 3 con resultados prometedores.
¿Es posible personalizar el tratamiento antiobesidad según el perfil genético?
Es un campo emergente. Los investigadores están identificando biomarcadores genéticos, del microbioma intestinal y metabolómicos que predicen la respuesta a diferentes compuestos. En el futuro, un perfil farmacogenómico podría guiar la elección entre semaglutida, retatrutida, CagriSema o survodutida.
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