L'Avenir de la Recherche sur les Peptides Anti-Obésité

La révolution des agonistes du récepteur GLP-1 dans la lutte contre l’obésité n’en est qu’à ses débuts. Alors que le sémaglutide, le tirzépatide et le retatrutide redéfinissent les standards d’efficacité, des dizaines de nouvelles molécules sont en phase de développement préclinique et clinique avec l’ambition de dépasser même ces résultats. La question n’est plus « est-il possible de traiter l’obésité avec des peptides ? » — la réponse est sans équivoque oui — mais plutôt « jusqu’où peut-on aller ? ».

Le retatrutide — que dans notre blog nous appelons TRIPLE-G pour ses trois G (GLP-1, GIP, Glucagon) — représente la troisième génération de cette révolution. Le sémaglutide a ouvert la voie en tant que première génération (mono-agoniste GLP-1), le tirzépatide a relevé la barre en tant que deuxième génération (double agoniste GIP/GLP-1), et maintenant TRIPLE-G porte le concept au niveau suivant en activant trois récepteurs simultanément.

Dans cet article, nous explorons le pipeline des molécules de nouvelle génération, les technologies émergentes et les implications plus larges d’une potentielle « solution » à l’épidémie mondiale d’obésité.

L’état de l’art : où en sommes-nous aujourd’hui

Avant de regarder vers l’avenir, il est utile de photographier le présent. Les trois composés qui définissent l’état de l’art actuel représentent trois générations successives :

Génération	Composé	Mécanisme	Perte de poids max	Statut
1re gén.	Sémaglutide 2,4 mg	Mono-agoniste GLP-1	~15-17 %	Approuvé (Wegovy)
2e gén.	Tirzépatide 15 mg	Double agoniste GIP/GLP-1	~22-26 %	Approuvé (Zepbound)
3e gén.	TRIPLE-G (retatrutide) 12 mg	Triple agoniste GIP/GLP-1/Glucagon	~24-26 %	Phase 3 (TRIUMPH)

Le schéma est clair : chaque génération ajoute un récepteur cible et accroît l’efficacité. Mais cette approche « additive » a une limite naturelle — il n’existe qu’un nombre fini de récepteurs métaboliques pertinents. Les molécules futures explorent tant le perfectionnement du multi-agonisme que des approches radicalement différentes.

CagriSema : la combinaison sémaglutide + amyline

Le composé

CagriSema (Novo Nordisk) représente une approche différente du multi-agonisme : c’est une combinaison fixe de deux molécules distinctes administrées ensemble :

• Sémaglutide 2,4 mg : l’agoniste GLP-1 déjà approuvé
• Cagrilintide 2,4 mg : un analogue de l’amyline à longue durée d’action

L’amyline : la troisième hormone de la satiété

L’amyline est une hormone co-sécrétée avec l’insuline par les cellules bêta pancréatiques après les repas. Ses effets comprennent :

• Ralentissement de la vidange gastrique (complémentaire au GLP-1)
• Réduction de la sécrétion de glucagon postprandiale
• Suppression de l’appétit via l’area postrema du tronc cérébral
• Réduction de la prise alimentaire médiée par des mécanismes neuronaux distincts de ceux du GLP-1

L’aspect crucial est que l’amyline et le GLP-1 agissent par des voies neuronales complémentaires : le GLP-1 agit principalement sur l’hypothalamus (noyau arqué), tandis que l’amyline agit sur l’area postrema et le noyau du tractus solitaire. Leur combinaison produit un effet synergique sur la satiété supérieur à la somme des effets individuels.

Résultats cliniques

L’étude REDEFINE-1 (phase 3) a montré des résultats remarquables :

• Perte de poids moyenne de 22,7 % à 68 semaines avec CagriSema
• Comparaison directe avec le sémaglutide 2,4 mg seul : 15,8 %
• Les 6,9 % supplémentaires par rapport au sémaglutide seul confirment la synergie amyline-GLP-1
• L’objectif déclaré de Novo Nordisk est d’atteindre 25 %+ de perte de poids dans les formulations optimisées

Implications pour la recherche

CagriSema démontre un principe fondamental : la combinaison de peptides agissant sur des voies neuronales différentes peut dépasser les limites des agonistes individuels. Cela ouvre la porte à d’autres combinaisons inexplorées.

Survodutide : le double agoniste avec focus hépatique

Le composé

Survodutide (BI 456906, Boehringer Ingelheim/Zealand Pharma) est un double agoniste GLP-1/Glucagon qui se distingue par un profil d’action particulièrement favorable sur la stéatose hépatique.

Mécanisme d’action

À la différence de TRIPLE-G (qui est un triple agoniste avec composante GIP), le survodutide combine uniquement GLP-1 et glucagon, mais avec un ratio d’activité optimisé :

• La composante GLP-1 réduit l’appétit et améliore le métabolisme glucidique
• La composante glucagon stimule la lipolyse hépatique, augmente la dépense énergétique et favorise l’oxydation des acides gras dans le foie

Ce profil le rend particulièrement efficace dans la réduction de la graisse hépatique, un objectif critique dans la gestion de la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD, précédemment connue sous le nom de NAFLD/NASH).

Données cliniques sur la MASLD

Les résultats de l’étude de phase 2b sur la MASLD ont été exceptionnels :

• Résolution de la stéatohépatite (MASH) chez 83 % des personnes traitées avec la dose la plus élevée
• Amélioration de la fibrose hépatique d’au moins un grade chez 64 % des participants
• Perte de poids concomitante de 18-19 % à 48 semaines

Ces données positionnent le survodutide comme l’un des candidats les plus prometteurs non seulement pour l’obésité, mais spécifiquement pour la MASLD — une condition qui touche environ 30 % de la population adulte mondiale et pour laquelle il existe très peu d’options approuvées.

Études de phase 3

Le programme de phase 3 SYNCHRONIZE comprend des études sur la MASLD avec fibrose, l’obésité et le diabète de type 2. Les résultats complets sont attendus dans le biénium 2026-2027.

Pemvidutide : un autre double agoniste GLP-1/Glucagon

Le composé

Pemvidutide (ALT-801, Altimmune) est un autre double agoniste GLP-1/Glucagon en développement, avec un profil similaire au survodutide mais certaines différences dans la pharmacocinétique et le ratio d’agonisme.

Résultats préliminaires

L’étude MOMENTUM de phase 2 a montré :

• Perte de poids de 15,6 % à 48 semaines avec la dose de 2,4 mg
• Réduction significative de la graisse hépatique (plus de 50 % par rapport à la valeur de base)
• Profil de sécurité favorable avec des taux de réactions initiales gastro-intestinales inférieurs à certains concurrents

Le pemvidutide est actuellement en phase 2b pour l’obésité et dans des études dédiées pour la MASLD. Sa position concurrentielle dépendra en grande partie des résultats des phases 3 des concurrents.

Sémaglutide oral à haut dosage

La révolution de la voie orale

L’une des limites pratiques des peptides GLP-1 est la nécessité d’une administration sous-cutanée. Novo Nordisk a développé une formulation orale de sémaglutide (Rybelsus) déjà approuvée pour le diabète de type 2 aux dosages de 3, 7 et 14 mg. Cependant, l’efficacité sur la perte de poids à ces dosages est modeste.

Le programme REDEFINE inclut désormais le sémaglutide oral à des dosages beaucoup plus élevés :

• 25 mg et 50 mg oraux (contre les 14 mg actuellement approuvés)
• Technologie SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate) pour l’absorption gastrique

Comment fonctionne l’absorption orale

Les peptides sont normalement détruits par l’acidité gastrique et les protéases intestinales. La technologie SNAC surmonte cet obstacle :

1. Le SNAC crée un microenvironnement à pH élevé autour du comprimé dans l’estomac
2. Cela protège le peptide de la dégradation acide
3. Le SNAC facilite l’absorption transépithéliale du sémaglutide à travers la muqueuse gastrique
4. Seul un petit pourcentage du peptide est effectivement absorbé (~1 %), mais la dose élevée compense

Résultats cliniques

L’étude OASIS-1 avec le sémaglutide oral 50 mg a montré :

• Perte de poids de 17,4 % à 68 semaines
• Résultats comparables à la formulation sous-cutanée de 2,4 mg
• Profil de sécurité similaire, avec des taux de nausée légèrement supérieurs au début

Implications

Si ces résultats sont confirmés en phase 3, ils représenteraient un changement de paradigme : les personnes qui préfèrent éviter l’administration sous-cutanée — une proportion significative — auraient accès à la même efficacité en un comprimé quotidien. Cela pourrait élargir considérablement le nombre de personnes qui en bénéficient.

Agonistes oraux non-peptidiques du GLP-1

Petites molécules qui imitent les peptides

Un axe de recherche particulièrement fascinant est le développement de petites molécules non-peptidiques activant le récepteur GLP-1. Contrairement aux peptides, ces molécules :

• Sont chimiquement stables dans l’environnement gastrique
• Ont une biodisponibilité orale élevée sans nécessité de technologies SNAC
• Peuvent être produites à des coûts significativement inférieurs
• Sont brevetables avec des structures chimiques entièrement nouvelles

Les candidats principaux

Danuglipron (Pfizer) : un agoniste oral non peptidique du GLP-1 en phase 2. Les premiers résultats ont montré une perte de poids de 6-8 % à 32 semaines avec une formulation à libération immédiate. Une formulation à libération modifiée (une fois par jour) est en cours d’optimisation.

Orforglipron (Eli Lilly) : un agoniste oral non peptidique du GLP-1 en phase 3. Les données de phase 2 (étude GZGI) ont montré une perte de poids allant jusqu’à 14,7 % à 36 semaines — des résultats remarquables pour un composé oral non peptidique. Le programme ATTAIN de phase 3 est en cours.

Le potentiel démocratisant

Si les agonistes oraux non peptidiques atteignaient une efficacité comparable aux administrations sous-cutanées, les implications seraient considérables :

• Coûts de production drastiquement inférieurs (synthèse chimique vs. production peptidique)
• Aucune chaîne du froid nécessaire
• Meilleure compliance (comprimé vs. administration sous-cutanée)
• Accessibilité mondiale élargie, y compris dans les pays à faible et moyen revenu

Approches de thérapie génique

Le concept

Une approche radicalement différente est la thérapie génique pour l’expression à long terme d’agonistes GLP-1. L’idée est simple dans le concept, mais complexe dans l’exécution : insérer dans le génome de la personne un gène codant pour un analogue du GLP-1, obtenant une production endogène continue du peptide.

État de la recherche

Des études précliniques sur des modèles murins ont démontré la faisabilité du concept :

• Administration de vecteurs AAV (virus adéno-associés) codant pour des analogues du GLP-1
• Expression du peptide pendant des mois ou des années après une seule administration
• Perte de poids significative et soutenue dans les modèles animaux
• Amélioration du profil métabolique comparable à l’administration chronique du peptide

Défis

Les défis demeurent formidables :

1. Dosage irréversible : une fois le gène inséré, il n’est pas possible de l’« éteindre » si la personne développe des réactions indésirables
2. Immunogénicité : les vecteurs AAV peuvent déclencher des réponses immunitaires
3. Variabilité de l’expression : difficile de calibrer le niveau exact de peptide produit
4. Réglementation : les thérapies géniques nécessitent des parcours réglementaires encore plus complexes que les composés traditionnels
5. Coûts : les thérapies géniques actuelles coûtent des centaines de milliers d’euros

Perspectives temporelles

La thérapie génique pour l’obésité est réalistiquement à 10-15 ans de la pratique clinique, voire plus. Cependant, le concept est scientifiquement solide et pourrait représenter le « traitement définitif » de l’obésité dans un avenir lointain.

Stratégies de combinaison

Au-delà du composé unique

Une tendance émergente est l’utilisation de combinaisons de molécules aux mécanismes complémentaires. Le rationnel est analogue à celui de la thérapie antirétrovirale pour le VIH ou de la chimiothérapie combinée : attaquer la condition sous plusieurs angles simultanément.

Combinaisons en phase d’étude

GLP-1 + Amyline (CagriSema, discuté ci-dessus)

GLP-1 + Activine/Myostatine

• Bimagrumab (anticorps anti-récepteur activine type II) + sémaglutide
• L’inhibition de la myostatine favorise la croissance musculaire, compensant la perte de masse maigre associée à la perte de poids rapide
• Résultats préliminaires prometteurs : perte de graisse supérieure avec préservation de la masse musculaire

GLP-1 + Agonistes du récepteur de la mélanocortine (MC4R)

• Setmélanotide (agoniste MC4R approuvé pour l’obésité génétique) en combinaison avec des agonistes GLP-1
• Synergie potentielle à travers la voie leptine-mélanocortine

GLP-1 + Inhibiteurs SGLT2

• La combinaison d’agonistes GLP-1 avec des inhibiteurs SGLT2 (comme l’empagliflozine) est déjà utilisée dans la pratique clinique pour le diabète et montre des effets additifs sur la perte de poids et la protection cardiométabolique.

Médecine personnalisée et pharmacogénomique

Le problème de la variabilité individuelle

Un aspect souvent négligé est l’énorme variabilité de la réponse individuelle aux peptides anti-obésité. Dans la même étude clinique, avec le même composé à la même dose, certaines personnes perdent 30 % de leur poids corporel tandis que d’autres en perdent moins de 5 %. Comprendre pourquoi est l’un des défis les plus importants de la recherche future.

Biomarqueurs prédictifs

Les chercheurs identifient des biomarqueurs génétiques, épigénétiques et métabolomiques prédisant la réponse aux différents composés :

• Polymorphismes du récepteur GLP-1 : variantes du gène GLP1R influençant l’affinité de liaison
• Profil du microbiome intestinal : la composition de la flore bactérienne influence le métabolisme des peptides et la réponse au traitement
• Variantes du gène FTO : le principal gène de susceptibilité à l’obésité, modulant la réponse aux molécules
• Niveaux basaux de GLP-1 endogène : les personnes avec des niveaux endogènes plus bas tendent à mieux répondre aux agonistes exogènes

Algorithmes de sélection

À l’avenir, il est envisageable qu’un profil pharmacogénomique guide la sélection du composé optimal pour chaque personne :

• Profil avec variante GLP1R A —> sémaglutide
• Profil avec prédominance glucagonale —> TRIPLE-G (retatrutide)
• Profil avec déficit d’amyline —> CagriSema
• Profil avec MASLD prédominante —> survodutide

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L’obésité deviendra-t-elle un « problème résolu » ?

L’optimisme scientifique

Avec des peptides capables de produire des pertes de poids de 20-25 % — comparables à la chirurgie bariatrique — et un pipeline riche de candidats encore plus efficaces, il est légitime de se demander : l’obésité deviendra-t-elle un problème « résolu » comme de nombreuses maladies infectieuses ?

Les arguments en faveur sont convaincants :

• L’efficacité des molécules actuelles est déjà suffisante pour amener la majorité des personnes obèses sous le seuil du surpoids
• Le pipeline futur promet une efficacité encore supérieure
• Les formulations orales et les thérapies géniques rendront le traitement plus accessible
• Les bénéfices s’étendent au-delà du poids : cardioprotecteurs, hépatoprotecteurs, métaboliques

Les défis persistants

Toutefois, plusieurs obstacles suggèrent la prudence dans l’optimisme :

Accessibilité économique : les peptides GLP-1 coûtent actuellement des milliers d’euros par an. Même avec des formulations orales moins chères, la couverture universelle est un défi.

Nature chronique du traitement : l’obésité est une condition chronique. À l’arrêt du composé, le poids est repris dans la majorité des cas (en moyenne, 60-70 % du poids perdu est récupéré dans les 12 mois suivant l’arrêt). Cela implique un traitement potentiellement à vie.

Réponses de l’organisme à long terme inconnues : aucun peptide GLP-1 n’a été étudié pendant des décennies d’utilisation continue. Les réponses de l’organisme à 20-30 ans restent inconnues.

Perte de masse musculaire : la perte de poids rapide entraîne une perte significative de masse maigre (jusqu’à 25-40 % de la perte totale est de la masse musculaire). Les stratégies pour atténuer ce problème (exercice de résistance, combinaisons avec anti-myostatine) sont encore en cours d’optimisation.

Déterminants sociaux : l’obésité est profondément enracinée dans des déterminants socio-économiques — accès à une alimentation saine, environnement urbain, stress, sommeil, niveau d’éducation — qu’aucune molécule ne peut modifier.

Considérations éthiques et sociales

La médicalisation du poids corporel

L’avènement de peptides hautement efficaces pour la perte de poids soulève des questions éthiques significatives :

• Qui devrait y avoir accès : seulement ceux qui ont un IMC supérieur à 30 ? Aussi ceux qui ont un IMC supérieur à 25 ? Quiconque souhaite perdre du poids ?
• Pression sociale : le risque que la disponibilité de composés « faciles » augmente la pression sociale sur la minceur
• Équité : dans les systèmes de santé publics, la couverture de traitements coûteux pour l’obésité soustrait-elle des ressources à d’autres pathologies ?

L’impact économique

L’obésité coûte aux systèmes de santé des centaines de milliards par an en comorbidités (diabète, maladies cardiovasculaires, certains cancers). Si les peptides anti-obésité réduisent efficacement ces comorbidités, le coût du traitement pourrait être largement compensé par les économies sanitaires à long terme. Plusieurs études de pharmacoéconomie suggèrent un rapport coût-efficacité favorable, en particulier pour les personnes à haut risque.

Le rôle de l’industrie alimentaire

Une question provocatrice : si l’obésité devient traitable avec les peptides, la pression sur l’industrie alimentaire pour produire des aliments plus sains diminuera-t-elle ? Le risque d’un « aléa moral » — « je peux manger ce que je veux parce que je prends le peptide » — est un sujet de discussion actif parmi les épidémiologistes et les décideurs de santé publique.

Chronologie prévisionnelle

Voici une estimation raisonnable des délais pour les principales nouveautés à venir :

Composé/Technologie	Type	Calendrier estimé
CagriSema	Combinaison GLP-1 + Amyline	Approbation 2026-2027
Survodutide	Double GLP-1/Glucagon	Approbation 2027-2028
Orforglipron	Agoniste oral non peptidique	Approbation 2027-2028
TRIPLE-G (retatrutide)	Triple agoniste	Approbation 2027-2028
Sémaglutide oral 50 mg	Peptide oral à haut dosage	Approbation 2026-2027
Pemvidutide	Double GLP-1/Glucagon	Phase 3 2026-2028
Combinaisons avancées	Multi-peptide	Phases 2-3 2027-2030
Médecine personnalisée	Pharmacogénomique	Adoption progressive 2028-2035
Thérapie génique	Gene therapy	Expérimentale 2030-2040

Conclusions

L’avenir de la recherche sur les peptides anti-obésité est extraordinairement riche de promesses. De la combinaison d’amyline et de GLP-1 aux agonistes oraux non peptidiques, de la pharmacogénomique à la thérapie génique, chaque axe de recherche aborde un aspect différent de la complexité de l’obésité en tant que condition métabolique.

Ce qui rend ce moment particulièrement enthousiasmant est la convergence de multiples approches innovantes : on ne se contente pas d’optimiser une seule classe de composés, mais on explore simultanément des paradigmes fondamentalement différents. Le résultat le plus probable est que, d’ici une décennie, on disposera d’un arsenal large et diversifié, capable de personnaliser le traitement en fonction du profil individuel de chaque personne.

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Références

• Novo Nordisk. “REDEFINE-1: CagriSema Phase 3 Results.” Communiqué de presse et présentation ADA, 2025.
• Boehringer Ingelheim. “Survodutide Phase 2b Results in MASH.” Lancet. 2024.
• Altimmune. “MOMENTUM: Pemvidutide Phase 2 Obesity Results.” Communiqué de presse, 2024.
• Knop FK, et al. “Oral semaglutide 50 mg taken once daily in adults with overweight or obesity (OASIS 1).” Lancet. 2023;402(10403):705-719.
• Eli Lilly. “Orforglipron Phase 2 Results (GZGI Study).” N Engl J Med. 2023.
• Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity.” N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.
• Müller TD, et al. “Anti-obesity drug discovery: advances and challenges.” Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):201-223.
• Blüher M. “Obesity: global epidemiology and pathogenesis.” Nat Rev Endocrinol. 2019;15(5):288-298.
• Acosta A, et al. “Selection of Antiobesity Medications Based on Phenotypes.” Gastroenterology. 2021.

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Les informations contenues dans cet article sont destinées exclusivement à des fins éducatives et de recherche scientifique. Elles ne constituent pas un avis médical, un diagnostic ou un traitement. Les calendriers d’approbation indiqués sont des estimations basées sur les informations publiquement disponibles et peuvent varier significativement. Consulte toujours un professionnel de santé qualifié pour les décisions concernant la santé.

Questions Fréquentes

Quels sont les peptides anti-obésité de nouvelle génération après le retatrutide ?

Les molécules les plus prometteuses incluent CagriSema (sémaglutide + amyline, Novo Nordisk), survodutide (double agoniste GLP-1/glucagon, Boehringer Ingelheim), pemvidutide (Altimmune) et orforglipron (agoniste oral non peptidique, Eli Lilly). Chacune explore un mécanisme d’action différent pour maximiser la perte de poids.

Le sémaglutide oral sera-t-il aussi efficace que la version injectable ?

Les données de l’étude OASIS-1 montrent que le sémaglutide oral à 50 mg produit une perte de poids de 17,4 % à 68 semaines, comparable à la formulation sous-cutanée de 2,4 mg. La technologie SNAC permet l’absorption gastrique du peptide malgré l’acidité de l’estomac.

Qu'est-ce que CagriSema et en quoi diffère-t-il du sémaglutide seul ?

CagriSema est une combinaison fixe de sémaglutide 2,4 mg et cagrilintide 2,4 mg (analogue de l’amyline). L’amyline et le GLP-1 agissent par des voies neuronales complémentaires. L’étude REDEFINE-1 montre 22,7 % de perte de poids contre 15,8 % pour le sémaglutide seul.

Quand les peptides anti-obésité de nouvelle génération seront-ils disponibles ?

CagriSema et le sémaglutide oral 50 mg pourraient être approuvés en 2026-2027. Le survodutide, l’orforglipron et le retatrutide sont attendus pour 2027-2028. La médecine personnalisée par pharmacogénomique pourrait être adoptée progressivement entre 2028 et 2035.

Le retatrutide (TRIPLE-G) est-il disponible pour la recherche en Europe actuellement ?

Oui, le retatrutide est disponible comme peptide research-grade en Europe. Aura Peptides, fournisseur européen vérifié, propose du retatrutide avec pureté HPLC ≥98 %, COA complet, livraison EU gratuite et calculateur de dosage gratuit.