El panorama de los péptidos para el control del peso corporal está dominado por tres moléculas que representan otras tantas generaciones de innovación: semaglutida, tirzepatida y retatrutida. La retatrutida — a la que en nuestro blog llamamos TRIPLE-G por sus tres G (GLP-1, GIP, Glucagón) — es el primer triple agonista en fase de desarrollo clínico avanzado, y promete cambiar las reglas del juego.
Si la semaglutida era la rueda, la tirzepatida el motor, TRIPLE-G es el coche completo.
En esta comparación analizamos las diferencias fundamentales entre los tres compuestos, basándonos en los datos de los ensayos clínicos publicados en revistas peer-reviewed, para ofrecerte una visión clara y actualizada.
Mecanismo de Acción: del Agonismo Único al Triple
La diferencia más relevante entre las tres moléculas reside en el número y tipo de receptores activados.
Semaglutida — Agonista Único de GLP-1
La semaglutida actúa exclusivamente sobre el receptor del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1). Desarrollada por Novo Nordisk, es un péptido de 31 aminoácidos modificado con un ácido graso C18 que prolonga su vida media a aproximadamente 7 días, permitiendo la administración semanal. Se comercializa como Ozempic (diabetes tipo 2) y Wegovy (control del peso).
Su mecanismo se basa en tres pilares principales:
- Reducción del apetito mediante acción sobre los centros hipotalámicos de la saciedad
- Ralentización del vaciamiento gástrico, que prolonga la sensación de plenitud
- Mejora de la secreción insulínica glucosa-dependiente
Tirzepatida — Doble Agonista GIP/GLP-1
La tirzepatida, desarrollada por Eli Lilly, representa la segunda generación. Es un doble agonista que activa simultáneamente los receptores del GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) y del GLP-1. Se comercializa como Mounjaro (diabetes) y Zepbound (obesidad).
El péptido está compuesto por 39 aminoácidos con un enlace C20 de diácido graso. La adición del receptor GIP confiere:
- Potenciación del efecto insulinotrópico, con mejor control glucémico
- Acción sobre el metabolismo lipídico, con efectos directos sobre los adipocitos
- Sinergia receptorial: la activación combinada GIP/GLP-1 produce efectos superiores a la suma de los agonismos individuales
Retatrutida (TRIPLE-G) — Triple Agonista GIP/GLP-1/Glucagón
La retatrutida (LY3437943), también desarrollada por Eli Lilly, es el primer triple agonista de receptores en fase de desarrollo clínico avanzado. A los receptores GIP y GLP-1, añade el agonismo del receptor del glucagón — y es precisamente esta tercera “G” la que nos inspiró el nombre TRIPLE-G.
Este tercer componente introduce mecanismos ausentes en sus predecesores:
- Estimulación de la lipólisis hepática: el glucagón activa la degradación de los triglicéridos almacenados en el hígado
- Aumento del gasto energético: la termogénesis inducida por el glucagón incrementa el metabolismo basal
- Efecto sobre el tejido adiposo pardo: promoción de la disipación energética en forma de calor
El resultado es un enfoque que no se limita a reducir la ingesta calórica, sino que incrementa activamente el consumo energético — un paradigma completamente nuevo en la investigación sobre péptidos para la obesidad.
Eficacia Clínica: los Datos Comparados
Pérdida de Peso
Los datos provienen de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, realizados en poblaciones con obesidad o sobrepeso con comorbilidades.
| Compuesto | Estudio | Dosis máxima | Duración | Pérdida de peso (%) |
|---|---|---|---|---|
| Semaglutida | STEP 1 | 2,4 mg/sem. | 68 semanas | -15,3% |
| Semaglutida | STEP 5 | 2,4 mg/sem. | 104 semanas | -15,2% |
| Tirzepatida | SURMOUNT-1 | 15 mg/sem. | 72 semanas | -22,5% |
| Tirzepatida | SURMOUNT-2 | 15 mg/sem. | 72 semanas | -14,7% (con DM2) |
| Retatrutida | Fase 2 | 12 mg/sem. | 48 semanas | -24,2% |
El dato de la retatrutida es particularmente significativo por dos razones: primero, se obtuvo a solo 48 semanas (frente a las 68-72 de los otros estudios), con una curva de pérdida de peso que aún no mostraba meseta; segundo, la dosis máxima todavía no ha sido optimizada en los estudios de Fase 3.
Porcentaje de Participantes con Pérdida mayor o igual a 10%, 15%, 20%
| Umbral | Semaglutida (STEP 1) | Tirzepatida (SURMOUNT-1) | Retatrutida (Fase 2, 12 mg) |
|---|---|---|---|
| mayor o igual a 5% | 86% | 96% | 100% |
| mayor o igual a 10% | 69% | 89% | 93% |
| mayor o igual a 15% | 51% | 78% | 83% |
| mayor o igual a 20% | 32% | 63% | 63% |
Estos datos indican que la tirzepatida y la retatrutida ofrecen una respuesta más consistente, con porcentajes más elevados de personas que alcanzan umbrales de pérdida de peso clínicamente significativos.
Señales de Adaptación y Tolerabilidad
Reacciones Gastrointestinales Iniciales
Los tres compuestos comparten un perfil de respuestas del organismo dominado por síntomas gastrointestinales, consecuencia directa del agonismo GLP-1 y de la ralentización del vaciamiento gástrico. Son señales de adaptación que en la mayoría de los casos se atenúan con el tiempo.
| Reacción | Semaglutida 2,4 mg | Tirzepatida 15 mg | Retatrutida 12 mg |
|---|---|---|---|
| Náuseas | 44% | 31% | 35% |
| Diarrea | 30% | 23% | 22% |
| Vómitos | 24% | 13% | 18% |
| Estreñimiento | 24% | 12% | 12% |
| Dispepsia | 9% | 9% | 8% |
La semaglutida tiende a mostrar tasas ligeramente más elevadas de náuseas y vómitos, probablemente por la ausencia del efecto modulador del GIP, que en la tirzepatida y en el triple agonista parece mitigar las náuseas. El componente glucagónico de TRIPLE-G no añade reacciones gastrointestinales significativas.
Respuestas No Gastrointestinales
- Frecuencia cardíaca: los tres causan un leve aumento (1-4 lpm), típico de los agonistas GLP-1.
- Pancreatitis: riesgo raro pero monitorizado en todos los estudios; no se observan diferencias significativas entre los compuestos.
- Colelitiasis: el riesgo de cálculos biliares aumenta con la pérdida rápida de peso, independientemente del compuesto específico.
- Respuestas tiroideas: en estudios preclínicos, se observaron tumores de células C de tiroides en roedores expuestos a GLP-1 RA. No confirmado en humanos, pero permanece como advertencia en los prospectos.
Tasas de Interrupción
| Compuesto | Tasa de interrupción |
|---|---|
| Semaglutida 2,4 mg | 7,0% |
| Tirzepatida 15 mg | 6,2% |
| Retatrutida 12 mg | 5,6% |
TRIPLE-G muestra la tasa de interrupción más baja, lo que sugiere una tolerabilidad global al menos comparable a la de sus predecesores, a pesar de la adición del tercer agonismo receptorial.
Estado de Desarrollo y Aprobaciones
Semaglutida — Aprobada y Consolidada
- FDA: aprobada como Ozempic (2017, DM2) y Wegovy (2021, obesidad)
- EMA: aprobada en ambas indicaciones
- Experiencia post-comercialización: millones de personas tratadas, perfil de seguridad bien caracterizado
- Formulación oral: Rybelsus (semaglutida oral para DM2) ya disponible
Tirzepatida — Aprobada y en Expansión
- FDA: aprobada como Mounjaro (2022, DM2) y Zepbound (2023, obesidad)
- EMA: aprobada como Mounjaro (DM2); Zepbound en fase de despliegue europeo
- Estudios en curso: indicaciones adicionales para NASH/MASLD, apnea obstructiva del sueño, insuficiencia cardíaca
Retatrutida — Fase 3
- Estado: estudios de Fase 3 (programa TRIUMPH) en curso
- Disponibilidad: ya accesible en Europa como compuesto research-grade para la investigación científica
- Estudios en curso: TRIUMPH-1 (obesidad), TRIUMPH-2 (DM2), TRIUMPH-3 (mantenimiento a largo plazo), TRIUMPH-4 (desenlaces cardiovasculares)
Esquemas Posológicos y Titulación
Los tres compuestos requieren una titulación gradual para minimizar las reacciones iniciales gastrointestinales.
Semaglutida
- Inicio: 0,25 mg/semana durante 4 semanas
- Escalada: 0,5 mg, luego 1,0 mg, luego 1,7 mg, luego 2,4 mg (dosis objetivo)
- Periodo de titulación total: aproximadamente 16-20 semanas
Tirzepatida
- Inicio: 2,5 mg/semana durante 4 semanas
- Escalada: 5 mg, luego 7,5 mg, luego 10 mg, luego 12,5 mg, luego 15 mg (dosis objetivo)
- Periodo de titulación total: aproximadamente 20-28 semanas
Retatrutida
- Inicio: 0,5 mg/semana durante 4 semanas (en el estudio de Fase 2)
- Escalada: el protocolo prevé incrementos graduales hasta la dosis objetivo de 12 mg
- Los detalles finales del protocolo de titulación serán definidos por los estudios de Fase 3
Efectos sobre la Composición Corporal
Uno de los aspectos más debatidos en la investigación de los GLP-1 RA es la relación entre masa grasa y masa magra perdida durante el uso de estos péptidos.
La “Regla del 25%”
Con la mayoría de las intervenciones de pérdida de peso — dieta, ejercicio o péptidos — aproximadamente el 25% del peso perdido está constituido por masa magra (músculo, agua corporal, masa ósea), con el restante 75% de masa grasa. Esta proporción también se observó con semaglutida en el estudio STEP 1.
Tirzepatida y la Mejora de la Proporción
Los datos del estudio SURMOUNT-1 con análisis DEXA sugieren que la tirzepatida podría preservar ligeramente mejor la masa magra, con una proporción grasa/magra perdida de aproximadamente 80:20 en las dosis más altas.
Retatrutida: el Papel del Glucagón
El componente glucagónico de la retatrutida es particularmente interesante para la composición corporal. El glucagón:
- Estimula la lipólisis preferentemente en el tejido adiposo visceral
- Promueve la beta-oxidación de ácidos grasos en el hígado
- Puede favorecer la preservación de la masa magra mediante el aumento del gasto energético (el cuerpo quema más grasas y tiene menos necesidad de catabolizar proteínas musculares)
Aunque los datos de Fase 2 son prometedores, la confirmación definitiva de una proporción grasa/magra más favorable con la retatrutida requiere los análisis DEXA completos de los estudios TRIUMPH.
Beneficios Metabólicos Más Allá de la Pérdida de Peso
Esteatosis Hepática (MASLD/NASH)
| Compuesto | Reducción de grasa hepática | Notas |
|---|---|---|
| Semaglutida | -30-40% (STEP/SELECT) | Mejoría histológica NASH |
| Tirzepatida | -50-55% (SYNERGY-NASH) | Resolución de NASH en el 74% de los casos |
| Retatrutida | -hasta el 86% (Fase 2 MASLD) | El resultado más elevado jamás registrado |
El dato de la retatrutida sobre la esteatosis hepática es extraordinario y probablemente ligado al efecto directo del glucagón sobre la beta-oxidación de ácidos grasos hepáticos. Si se confirma en Fase 3, podría representar la primera terapia realmente eficaz para la MASLD/NASH.
Perfil Lipídico
Los tres compuestos mejoran el perfil lipídico, pero con patrones diferentes:
- Semaglutida: reducción de triglicéridos (-15-20%), modesta reducción de LDL
- Tirzepatida: reducción de triglicéridos (-25-30%), mejora del HDL
- Retatrutida: reducción de triglicéridos (-30-35%), efecto más marcado por el componente glucagónico
Protección Cardiovascular
El estudio SELECT demostró que semaglutida 2,4 mg reduce en un 20% los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en personas con obesidad sin diabetes. La tirzepatida tiene estudios CV en curso (SURPASS-CVOT). Para la retatrutida, el estudio TRIUMPH-4 investigará los desenlaces cardiovasculares, pero los resultados no estarán disponibles durante varios años.
Disponibilidad y Formato: Pluma vs Liofilizado
Semaglutida y Tirzepatida
Al ser moléculas aprobadas, semaglutida y tirzepatida están disponibles con prescripción médica en Europa. Sin embargo, la escasez global de suministro, los costes elevados y las restricciones de los seguros limitan su accesibilidad. Se distribuyen en plumas prerrellenadas que, aunque cómodas, contienen conservantes y tienen condiciones de transporte/almacenamiento no siempre transparentes.
Retatrutida (TRIPLE-G) — Liofilizado
El triple agonista está disponible como péptido liofilizado (polvo) para la investigación. Y el formato liofilizado tiene ventajas importantes frente a las plumas prerrellenadas:
- Conservable a temperatura ambiente antes de la reconstitución
- Lo reconstituyes tú con agua bacteriostática — sabes que está fresco
- Sin conservantes — producto puro
- Control total sobre la calidad, coste inferior
Piensa en ello como la diferencia entre el sushi del supermercado y el sushi preparado al momento delante de ti.
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Tabla Resumen: Tres Generaciones Comparadas
| Parámetro | 1.a gen: Semaglutida (Ozempic) | 2.a gen: Tirzepatida (Mounjaro) | 3.a gen: Retatrutida (TRIPLE-G) |
|---|---|---|---|
| Receptores objetivo | GLP-1 | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + Glucagón |
| Desarrollador | Novo Nordisk | Eli Lilly | Eli Lilly |
| Pérdida de peso máx. | ~15-17% | ~22-26% | ~24-26%+ |
| Fase clínica | Aprobada | Aprobada | Fase 3 |
| Administración | SC semanal | SC semanal | SC semanal |
| Reducción de grasa hepática | 30-40% | 50-55% | Hasta 86% |
| Formato | Pluma prerrellenada | Pluma prerrellenada | Liofilizado (polvo) |
| Reducción MACE | -20% (SELECT) | En estudio | En estudio |
Conclusiones
La comparación entre semaglutida, tirzepatida y retatrutida ilustra un camino evolutivo claro: cada generación añade complejidad receptorial y, con ella, eficacia. La semaglutida sigue siendo la molécula con la mayor cantidad de datos clínicos y post-comercialización; la tirzepatida ofrece la mejor relación entre eficacia y disponibilidad actual; TRIPLE-G promete redefinir los límites de lo que un único péptido puede hacer, con beneficios potencialmente únicos sobre la composición corporal y la esteatosis hepática.
Para quien sigue este campo, la pregunta ya no es “si” el triple agonismo funciona, sino “cuánto mejor” funcionará una vez que los datos de los estudios TRIUMPH estén disponibles.
Referencias Bibliográficas
- Jastreboff AM, et al. “Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.” N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.
- Wilding JPH, et al. “Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.” N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial.” N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.
- Lincoff AM, et al. “Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.” N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.
- Coskun T, et al. “LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist.” J Clin Invest. 2022.
- Sanyal AJ, et al. “Tirzepatide for Treatment of NASH.” N Engl J Med. 2024.
- Rosenstock J, et al. “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes.” Lancet. 2023;402(10401):529-544.
La información contenida en este artículo está destinada exclusivamente a fines educativos y de investigación científica. No constituye consejo médico, diagnóstico ni tratamiento. Consulta siempre a un profesional sanitario cualificado.
Preguntas Frecuentes
¿Qué péptido es más eficaz para perder peso: semaglutida, tirzepatida o retatrutida?
Según los datos de los ensayos clínicos, la retatrutida muestra la mayor pérdida de peso (24,2% a 48 semanas), seguida de la tirzepatida (22,5% a 72 semanas) y la semaglutida (15,3% a 68 semanas). Es importante notar que la retatrutida logró este resultado en menos tiempo y con una curva que aún no mostraba meseta.
¿Cuántos receptores activa cada péptido GLP-1?
La semaglutida activa un solo receptor (GLP-1), la tirzepatida activa dos (GLP-1 y GIP), y la retatrutida activa tres (GLP-1, GIP y glucagón). Cada generación añade un mecanismo de acción adicional, siendo el componente glucagónico de la retatrutida el que aporta la quema activa de grasas y el aumento del gasto energético.
¿Cuál es la diferencia entre formato liofilizado y pluma prerrellenada?
Las plumas prerrellenadas (semaglutida, tirzepatida) contienen conservantes y requieren cadena de frío durante el transporte. El formato liofilizado (retatrutida) es polvo puro conservable a temperatura ambiente antes de la reconstitución, que se prepara con agua bacteriostática justo antes del uso. Esto garantiza frescura y control total sobre la calidad.
¿Cuál de los tres péptidos tiene mejor perfil de tolerabilidad?
La retatrutida muestra la tasa de interrupción más baja (5,6%), frente a la tirzepatida (6,2%) y la semaglutida (7,0%). La semaglutida tiende a causar más náuseas y vómitos. El componente GIP presente en tirzepatida y retatrutida parece mitigar las reacciones gastrointestinales. Más detalles en nuestra guía de efectos secundarios.
¿Dónde puedo comprar retatrutida research-grade en Europa?
Para investigación con retatrutida es esencial contar con material de alta pureza y documentación analítica completa. Aura Peptides es un proveedor europeo verificado que ofrece retatrutida con pureza HPLC ≥98%, certificado de análisis (COA) incluido y envío gratuito en toda la UE.
