Le panorama des peptides pour le contrôle du poids corporel est dominé par trois molécules qui représentent autant de générations d’innovation : le sémaglutide, le tirzépatide et le rétatrutide. Le rétatrutide — que nous appelons TRIPLE-G sur ce blog pour ses trois G (GLP-1, GIP, Glucagon) — est le premier triple agoniste en phase de développement clinique avancé, et il promet de changer les règles du jeu.
Si le sémaglutide était la roue, le tirzépatide le moteur, TRIPLE-G c’est la voiture complète.
Dans cette comparaison, on analyse les différences fondamentales entre les trois composés, en s’appuyant sur les données des études cliniques publiées dans des revues à comité de lecture, pour t’offrir une vision claire et à jour.
Mécanisme d’action : du simple au triple agonisme
La différence la plus significative entre les trois molécules réside dans le nombre et le type de récepteurs activés.
Sémaglutide — agoniste simple GLP-1
Le sémaglutide agit exclusivement sur le récepteur du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1). Développé par Novo Nordisk, c’est un peptide de 31 acides aminés modifié avec un acide gras C18 qui prolonge sa demi-vie à environ 7 jours, permettant une administration hebdomadaire. Il est commercialisé sous les noms d’Ozempic (diabète de type 2) et Wegovy (gestion du poids).
Son mécanisme repose sur trois piliers principaux :
- Réduction de l’appétit par action sur les centres hypothalamiques de la satiété
- Ralentissement de la vidange gastrique, prolongeant la sensation de plénitude
- Amélioration de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante
Tirzépatide — double agoniste GIP/GLP-1
Le tirzépatide, développé par Eli Lilly, représente la deuxième génération. C’est un double agoniste qui active simultanément les récepteurs du GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) et du GLP-1. Commercialisé sous les noms de Mounjaro (diabète) et Zepbound (obésité).
Le peptide est composé de 39 acides aminés avec un linker C20 diacide gras. L’ajout du récepteur GIP confère :
- Potentialisation de l’effet insulinotropique, avec un meilleur contrôle glycémique
- Action sur le métabolisme lipidique, avec des effets directs sur les adipocytes
- Synergie réceptorielle : l’activation combinée GIP/GLP-1 produit des effets supérieurs à la somme des agonismes individuels
Rétatrutide (TRIPLE-G) — triple agoniste GIP/GLP-1/Glucagon
Le rétatrutide (LY3437943), également développé par Eli Lilly, est le premier triple agoniste réceptoriel en phase de développement clinique avancé. Aux récepteurs GIP et GLP-1, il ajoute l’agonisme du récepteur du glucagon — et c’est précisément ce troisième “G” qui nous a inspiré le nom TRIPLE-G.
Cette troisième composante introduit des mécanismes absents chez les prédécesseurs :
- Stimulation de la lipolyse hépatique : le glucagon active la dégradation des triglycérides stockés dans le foie
- Augmentation de la dépense énergétique : la thermogenèse induite par le glucagon accroît le métabolisme de base
- Effet sur le tissu adipeux brun : promotion de la dissipation énergétique sous forme de chaleur
Le résultat est une approche qui ne se limite pas à réduire l’apport calorique, mais augmente activement la consommation énergétique — un paradigme complètement nouveau dans la recherche sur les peptides pour l’obésité.
Efficacité clinique : les données comparées
Perte de poids
Les données proviennent d’études cliniques randomisées et contrôlées contre placebo, menées sur des populations présentant une obésité ou un surpoids avec comorbidités.
| Composé | Étude | Dose maximale | Durée | Perte de poids (%) |
|---|---|---|---|---|
| Sémaglutide | STEP 1 | 2,4 mg/sem. | 68 semaines | -15,3 % |
| Sémaglutide | STEP 5 | 2,4 mg/sem. | 104 semaines | -15,2 % |
| Tirzépatide | SURMOUNT-1 | 15 mg/sem. | 72 semaines | -22,5 % |
| Tirzépatide | SURMOUNT-2 | 15 mg/sem. | 72 semaines | -14,7 % (avec DT2) |
| Rétatrutide | Phase 2 | 12 mg/sem. | 48 semaines | -24,2 % |
La donnée du rétatrutide est particulièrement significative pour deux raisons : premièrement, elle a été obtenue à seulement 48 semaines (contre 68-72 pour les autres études), avec une courbe de perte de poids qui ne montrait pas encore de plateau ; deuxièmement, la dose maximale n’a pas encore été optimisée dans les études de phase 3.
Pourcentage de participants avec une perte de 10 %, 15 %, 20 % ou plus
| Seuil | Sémaglutide (STEP 1) | Tirzépatide (SURMOUNT-1) | Rétatrutide (Phase 2, 12 mg) |
|---|---|---|---|
| 5 % ou plus | 86 % | 96 % | 100 % |
| 10 % ou plus | 69 % | 89 % | 93 % |
| 15 % ou plus | 51 % | 78 % | 83 % |
| 20 % ou plus | 32 % | 63 % | 63 % |
Ces données indiquent que le tirzépatide et le rétatrutide offrent une réponse plus constante, avec des pourcentages plus élevés de sujets atteignant des seuils de perte de poids cliniquement significatifs.
Signaux d’adaptation et tolérance
Réactions gastro-intestinales initiales
Les trois composés partagent un profil de réponses de l’organisme dominé par des réactions gastro-intestinales, conséquence directe de l’agonisme GLP-1 et du ralentissement de la vidange gastrique. Ce sont des signaux d’adaptation qui dans la majorité des cas s’atténuent avec le temps.
| Réaction | Sémaglutide 2,4 mg | Tirzépatide 15 mg | Rétatrutide 12 mg |
|---|---|---|---|
| Nausée | 44 % | 31 % | 35 % |
| Diarrhée | 30 % | 23 % | 22 % |
| Vomissements | 24 % | 13 % | 18 % |
| Constipation | 24 % | 12 % | 12 % |
| Dyspepsie | 9 % | 9 % | 8 % |
Le sémaglutide tend à présenter des taux légèrement plus élevés de nausée et de vomissements, vraisemblablement en raison de l’absence de l’effet modulateur du GIP, qui chez le tirzépatide et le triple agoniste semble atténuer la nausée. La composante glucagonique de TRIPLE-G n’ajoute pas de réactions gastro-intestinales significatives.
Réponses non gastro-intestinales
- Fréquence cardiaque : les trois provoquent une légère augmentation (1-4 bpm), typique des agonistes GLP-1.
- Pancréatite : risque rare mais surveillé dans toutes les études ; aucune différence significative entre les composés.
- Cholélithiase : le risque de lithiase biliaire augmente avec la perte de poids rapide, indépendamment du composé spécifique.
- Réponses thyroïdiennes : dans les études précliniques, des tumeurs à cellules C de la thyroïde ont été observées chez les rongeurs exposés aux GLP-1 RA. Non confirmé chez l’homme, mais cela reste un avertissement dans les notices.
Taux d’interruption
| Composé | Taux d’interruption |
|---|---|
| Sémaglutide 2,4 mg | 7,0 % |
| Tirzépatide 15 mg | 6,2 % |
| Rétatrutide 12 mg | 5,6 % |
TRIPLE-G présente le taux d’interruption le plus bas, suggérant une tolérance globale au moins égale à ses prédécesseurs, malgré l’ajout du troisième agonisme réceptoriel.
État de développement et autorisations
Sémaglutide — approuvé et établi
- FDA : approuvé comme Ozempic (2017, DT2) et Wegovy (2021, obésité)
- EMA : approuvé dans les deux indications
- Expérience post-commercialisation : des millions de personnes traitées, profil de sécurité bien caractérisé
- Formulation orale : Rybelsus (sémaglutide oral pour DT2) déjà disponible
Tirzépatide — approuvé et en expansion
- FDA : approuvé comme Mounjaro (2022, DT2) et Zepbound (2023, obésité)
- EMA : approuvé comme Mounjaro (DT2) ; Zepbound en phase de déploiement européen
- Études en cours : indications supplémentaires pour NASH/MASLD, apnée obstructive du sommeil, insuffisance cardiaque
Rétatrutide — phase 3
- État : études de phase 3 (programme TRIUMPH) en cours
- Disponibilité : déjà accessible en Europe comme composé research-grade pour la recherche scientifique
- Études en cours : TRIUMPH-1 (obésité), TRIUMPH-2 (DT2), TRIUMPH-3 (maintien à long terme), TRIUMPH-4 (issues cardiovasculaires)
Schémas posologiques et titration
Les trois composés nécessitent une titration progressive pour minimiser les réactions initiales gastro-intestinales.
Sémaglutide
- Début : 0,25 mg/semaine pendant 4 semaines
- Escalade : 0,5 mg puis 1,0 mg puis 1,7 mg puis 2,4 mg (dose cible)
- Période de titration totale : environ 16-20 semaines
Tirzépatide
- Début : 2,5 mg/semaine pendant 4 semaines
- Escalade : 5 mg puis 7,5 mg puis 10 mg puis 12,5 mg puis 15 mg (dose cible)
- Période de titration totale : environ 20-28 semaines
Rétatrutide
- Début : 0,5 mg/semaine pendant 4 semaines (dans l’étude de phase 2)
- Escalade : le protocole prévoit des augmentations progressives jusqu’à la dose cible de 12 mg
- Les détails finaux du protocole de titration seront définis par les études de phase 3
Effets sur la composition corporelle
L’un des aspects les plus débattus dans la recherche sur les GLP-1 RA est le rapport entre masse grasse et masse maigre perdue durant l’utilisation de ces peptides.
La “règle des 25 %”
Avec la plupart des interventions de perte de poids — régime, exercice ou peptides — environ 25 % du poids perdu est constitué de masse maigre (muscle, eau corporelle, masse osseuse), les 75 % restants étant de la masse grasse. Ce ratio a été observé également avec le sémaglutide dans l’étude STEP 1.
Tirzépatide et l’amélioration du ratio
Les données de l’étude SURMOUNT-1 avec analyse DEXA suggèrent que le tirzépatide pourrait préserver légèrement mieux la masse maigre, avec un ratio graisse/maigre perdu d’environ 80:20 aux doses les plus élevées.
Rétatrutide : le rôle du glucagon
La composante glucagonique du rétatrutide est particulièrement intéressante pour la composition corporelle. Le glucagon :
- Stimule la lipolyse préférentiellement dans le tissu adipeux viscéral
- Favorise la bêta-oxydation des acides gras dans le foie
- Peut favoriser la préservation de la masse maigre grâce à l’augmentation de la dépense énergétique (le corps brûle plus de graisses et a moins besoin de cataboliser les protéines musculaires)
Bien que les données de phase 2 soient prometteuses, la confirmation définitive d’un ratio graisse/maigre plus favorable avec le rétatrutide nécessite les analyses DEXA complètes des études TRIUMPH.
Bénéfices métaboliques au-delà de la perte de poids
Stéatose hépatique (MASLD/NASH)
| Composé | Réduction de la graisse hépatique | Notes |
|---|---|---|
| Sémaglutide | -30-40 % (STEP/SELECT) | Amélioration histologique NASH |
| Tirzépatide | -50-55 % (SYNERGY-NASH) | Résolution de la NASH dans 74 % des cas |
| Rétatrutide | -jusqu’à 86 % (Phase 2 MASLD) | Le résultat le plus élevé jamais enregistré |
Le résultat du rétatrutide sur la stéatose hépatique est extraordinaire et probablement lié à l’effet direct du glucagon sur la bêta-oxydation des acides gras hépatiques. S’il est confirmé en phase 3, il pourrait représenter la première thérapie véritablement efficace pour la MASLD/NASH.
Profil lipidique
Les trois composés améliorent le profil lipidique, mais avec des schémas différents :
- Sémaglutide : réduction des triglycérides (-15-20 %), modeste réduction du LDL
- Tirzépatide : réduction des triglycérides (-25-30 %), amélioration du HDL
- Rétatrutide : réduction des triglycérides (-30-35 %), effet plus marqué grâce à la composante glucagonique
Protection cardiovasculaire
L’étude SELECT a démontré que le sémaglutide 2,4 mg réduit de 20 % les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) chez les personnes obèses sans diabète. Le tirzépatide a des études CV en cours (SURPASS-CVOT). Pour le rétatrutide, l’étude TRIUMPH-4 explorera les issues cardiovasculaires, mais les résultats ne seront pas disponibles avant plusieurs années.
Disponibilité et format : stylo vs lyophilisé
Sémaglutide et tirzépatide
Étant des molécules approuvées, le sémaglutide et le tirzépatide sont disponibles sur prescription médicale en Europe. Toutefois, la pénurie mondiale d’approvisionnement, les coûts élevés et les restrictions d’assurance en limitent l’accessibilité. Ils sont distribués en stylos préremplis qui, bien que pratiques, contiennent des conservateurs et ont des conditions de transport/stockage pas toujours transparentes.
Rétatrutide (TRIPLE-G) — lyophilisé
Le triple agoniste est disponible comme peptide lyophilisé (poudre) pour la recherche. Et le format lyophilisé a des avantages importants par rapport aux stylos préremplis :
- Conservable à température ambiante avant la reconstitution
- Tu le reconstitues toi-même avec de l’eau bactériostatique — tu sais qu’il est frais
- Aucun conservateur — produit pur
- Contrôle total sur la qualité, coût inférieur
Pense à la différence entre le sushi du supermarché et celui préparé au moment devant toi.
Pour ceux qui souhaitent approfondir le protocole TRIPLE-G, sur aurapep.eu tu trouveras des guides détaillés, y compris un calculateur de dosage gratuit.
Tableau récapitulatif : trois générations comparées
| Paramètre | 1re gén : Sémaglutide (Ozempic) | 2e gén : Tirzépatide (Mounjaro) | 3e gén : Rétatrutide (TRIPLE-G) |
|---|---|---|---|
| Récepteurs cibles | GLP-1 | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + Glucagon |
| Développeur | Novo Nordisk | Eli Lilly | Eli Lilly |
| Perte de poids max | ~15-17 % | ~22-26 % | ~24-26 %+ |
| Phase clinique | Approuvé | Approuvé | Phase 3 |
| Administration | SC hebdomadaire | SC hebdomadaire | SC hebdomadaire |
| Réduction graisse hépatique | 30-40 % | 50-55 % | Jusqu’à 86 % |
| Format | Stylo prérempli | Stylo prérempli | Lyophilisé (poudre) |
| Réduction MACE | -20 % (SELECT) | En étude | En étude |
Conclusions
La comparaison entre sémaglutide, tirzépatide et rétatrutide illustre un parcours évolutif clair : chaque génération ajoute de la complexité réceptorielle et, avec elle, de l’efficacité. Le sémaglutide demeure la molécule avec la plus grande quantité de données cliniques et post-commercialisation ; le tirzépatide offre le meilleur rapport entre efficacité et disponibilité actuelle ; TRIPLE-G promet de redéfinir les limites de ce qu’un seul peptide peut faire, avec des bénéfices potentiellement uniques sur la composition corporelle et la stéatose hépatique.
Pour ceux qui suivent ce domaine, la question n’est plus “si” le triple agonisme fonctionne, mais “combien mieux” il fonctionnera une fois que les données des études TRIUMPH seront disponibles.
Références bibliographiques
- Jastreboff AM, et al. “Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.” N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.
- Wilding JPH, et al. “Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.” N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial.” N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.
- Lincoff AM, et al. “Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.” N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.
- Coskun T, et al. “LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist.” J Clin Invest. 2022.
- Sanyal AJ, et al. “Tirzepatide for Treatment of NASH.” N Engl J Med. 2024.
- Rosenstock J, et al. “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes.” Lancet. 2023;402(10401):529-544.
Questions Fréquentes
Quel est le peptide le plus efficace pour la perte de poids entre sémaglutide, tirzépatide et retatrutide ?
Le retatrutide montre les résultats les plus élevés avec une perte de poids de 24,2 % à 48 semaines (courbe encore descendante), suivi du tirzépatide à 22,5 % à 72 semaines et du sémaglutide à 15,3 % à 68 semaines. Chaque génération ajoute des récepteurs cibles et, avec eux, de l’efficacité.
Pourquoi le retatrutide est-il appelé triple agoniste ?
Le retatrutide active simultanément trois récepteurs métaboliques : GLP-1, GIP et glucagon. Le sémaglutide n’en cible qu’un (GLP-1) et le tirzépatide deux (GLP-1 et GIP). Le troisième récepteur, celui du glucagon, stimule la lipolyse et la thermogenèse, un mécanisme absent chez les composés de générations précédentes.
Quel peptide a le meilleur profil de tolérance ?
Le retatrutide présente le taux d’interruption le plus bas (5,6 %), devant le tirzépatide (6,2 %) et le sémaglutide (7,0 %). Le sémaglutide tend à provoquer plus de nausées (44 %) car il ne bénéficie pas de l’effet modulateur du GIP. Pour en savoir plus, consulte notre guide sur les effets secondaires des GLP-1.
Quel est l'avantage du format lyophilisé par rapport aux stylos préremplis ?
Le peptide lyophilisé se conserve à température ambiante avant reconstitution, ne contient aucun conservateur et offre un contrôle total sur la fraîcheur. Tu le reconstitues toi-même avec de l’eau bactériostatique et tu sais exactement qu’il est frais, contrairement aux stylos dont les conditions de transport sont opaques.
Où trouver du retatrutide research-grade pour la recherche en Europe ?
Le retatrutide est disponible en Europe comme peptide de recherche en format lyophilisé. Aura Peptides est un fournisseur européen vérifié qui offre du retatrutide avec pureté HPLC d’au moins 98 %, COA inclus et livraison EU gratuite.
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