Le rétatrutide — que nous appelons TRIPLE-G sur ce blog pour ses trois G (GLP-1, GIP, Glucagon) — a attiré l’attention de la communauté scientifique internationale grâce à des résultats cliniques sans précédent. Dans cet article, on analyse en détail les données publiées et les perspectives du programme de phase 3.
L’essai de phase 2 : publication dans le NEJM
En juin 2023, le New England Journal of Medicine a publié les résultats de l’essai de phase 2 mené par Jastreboff et collaborateurs. Pour la communauté scientifique, ça a été un tournant.
Conception de l’essai
- Type : randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo
- Participants : 338 adultes avec un IMC supérieur ou égal à 30, ou un IMC supérieur ou égal à 27 avec au moins une comorbidité liée au poids
- Durée : 48 semaines d’administration
- Bras : placebo, TRIPLE-G 1 mg, 4 mg (deux schémas de titration), 8 mg (deux schémas) et 12 mg
- Critère d’évaluation principal : variation pondérale en pourcentage à la semaine 24
- Critère secondaire clé : variation pondérale en pourcentage à la semaine 48
Résultats sur la perte de poids
Les résultats à la semaine 48 ont dépassé toutes les attentes :
| Dosage | Perte de poids moyenne (%) | Personnes avec 15 % ou plus de perte | Personnes avec 20 % ou plus de perte |
|---|---|---|---|
| Placebo | -2,1 % | 3 % | 0 % |
| 1 mg | -8,7 % | 24 % | 9 % |
| 4 mg | -17,5 % | 63 % | 43 % |
| 8 mg | -22,8 % | 75 % | 63 % |
| 12 mg | -24,2 % | 83 % | 72 % |
Lis bien la dernière ligne : à la dose de 12 mg, près de trois quarts des participants ont perdu 20 % ou plus de leur poids corporel. Pour mettre les choses en perspective : une personne de 100 kg perd en moyenne 24 kg. Avec un seul peptide. Aucun composé n’a jamais atteint ces chiffres auparavant.
La courbe ne s’arrête pas
Un élément particulièrement significatif : à la semaine 48, la courbe de perte de poids n’avait pas atteint de plateau. Elle descendait encore. Cela suggère que des administrations de plus longue durée pourraient produire des résultats encore plus importants — un aspect qui sera exploré dans les essais de phase 3.
Effets métaboliques secondaires
Outre la perte de poids, l’essai a documenté des améliorations majeures :
- HbA1c (hémoglobine glyquée, le marqueur du diabète) : réduction significative, avec beaucoup de personnes prédiabétiques revenues à des valeurs normales
- Triglycérides : réduction allant jusqu’à 40 % dans le groupe 12 mg
- Pression artérielle : réduction moyenne de 5 à 8 mmHg
- Tour de taille : réduction moyenne de 18 cm dans le groupe 12 mg
Dix-huit centimètres de tour de taille en moins. En 48 semaines. Avec un seul composé.
Profil de sécurité en phase 2
Les réactions initiales les plus fréquentes ont été gastro-intestinales et dose-dépendantes :
- Nausées : 6-35 % (vs 6 % placebo)
- Diarrhée : 6-22 % (vs 10 % placebo)
- Vomissements : 0-18 % (vs 0 % placebo)
- Constipation : 6-12 % (vs 6 % placebo)
Les taux d’arrêt pour réactions indésirables ont été faibles (3-7 %) et comparables à ceux observés avec le sémaglutide et le tirzépatide. Aucun cas de pancréatite, de carcinome médullaire de la thyroïde ou d’événement cardiovasculaire majeur n’a été signalé.
Ces réponses de l’organisme sont des signaux d’adaptation bien documentés : prévisibles, temporaires dans la majorité des cas, et gérables avec un protocole adéquat de titration progressive et de soutien nutritionnel.
Le programme TRIUMPH : phase 3
Eli Lilly a lancé un ambitieux programme d’essais de phase 3 dénommé TRIUMPH (Triple Receptor Agonist In Underweight Management and Phenotyping of Health), qui comprend quatre essais principaux.
TRIUMPH-1 : obésité sans diabète
- Population : adultes avec obésité (IMC supérieur ou égal à 30) ou surpoids avec comorbidités
- Objectif : confirmer l’efficacité et la sécurité du rétatrutide dans la perte de poids
- Durée : 72 semaines d’administration
- Participants prévus : ~1 800
TRIUMPH-2 : surpoids/obésité avec diabète de type 2
- Population : adultes avec DT2 et IMC supérieur ou égal à 27
- Objectif : évaluer l’efficacité sur le contrôle glycémique et la perte de poids
- Durée : 52 semaines
TRIUMPH-3 : gestion du poids à long terme
- Conception : essai de maintien du poids après une phase initiale
- Objectif : déterminer si la perte de poids est maintenue et quelles stratégies sont optimales pour le long terme
TRIUMPH-4 : effets cardiovasculaires
- Population : adultes avec obésité et maladie cardiovasculaire avérée ou à haut risque
- Objectif : évaluer la réduction des événements cardiovasculaires majeurs (MACE)
- Durée : essai à long terme (probablement 3 à 5 ans)
Essai sur la stéatose hépatique (MASLD)
Parallèlement au programme TRIUMPH, un aspect de grand intérêt est l’effet de TRIPLE-G sur la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD — anciennement connue sous le nom de “foie gras” ou NAFLD/NASH).
Dans un sous-essai de la phase 2 avec imagerie par résonance magnétique hépatique :
- Réduction de la graisse hépatique : jusqu’à 86 % à la semaine 48 dans le groupe 12 mg
- Normalisation : 90 % des personnes avec une stéatose au départ ont atteint des niveaux normaux de graisse hépatique (inférieur à 5 %)
Ces résultats sont probablement attribuables à la composante glucagonique du rétatrutide, qui stimule l’oxydation des acides gras dans le foie — en pratique, le foie “brûle” la graisse en excès. C’est un effet que le sémaglutide et le tirzépatide ne possèdent pas, et c’est l’un des avantages uniques du triple agonisme.
Comment approfondir
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Calendrier prévisionnel
| Étape | Date estimée |
|---|---|
| Essai de phase 2 publié | Juin 2023 |
| Début des essais TRIUMPH (phase 3) | 2024 |
| Résultats préliminaires TRIUMPH-1 | 2026-2027 |
| Achèvement du programme TRIUMPH | 2027-2028 |
Conclusions
Les données cliniques du rétatrutide représentent un saut qualitatif dans la recherche sur l’obésité. La perte de poids de 24,2 % observée dans l’essai de phase 2 — avec une courbe encore en descente à 48 semaines — suggère que le triple agonisme offre un avantage réel et mesurable par rapport aux composés à cible simple et double.
Le programme TRIUMPH est bien avancé et les données disponibles à ce jour sont sans équivoque prometteuses. En attendant, le rétatrutide est déjà accessible en Europe comme peptide de recherche — ceux qui souhaitent étudier ses propriétés n’ont pas besoin d’attendre la fin du parcours réglementaire.
Références
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity.” N Engl J Med. 2023;389:514-526.
- Rosenstock J, et al. “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes.” Lancet. 2023.
- Eli Lilly. “Lilly announces comprehensive Phase 3 clinical program for retatrutide.” Press release, 2024.
- ClinicalTrials.gov identifiers: NCT05929066, NCT05929079, NCT06101446.
Questions Fréquentes
Quels sont les résultats de l'essai de Phase 2 du retatrutide ?
L’essai publié dans le New England Journal of Medicine a inclus 338 participants. À 48 semaines, le groupe 12 mg a perdu en moyenne 24,2 % de son poids, avec 83 % des participants perdant au moins 15 %. La courbe de perte de poids continuait de descendre sans plateau, suggérant des résultats potentiellement encore plus importants.
Qu'est-ce que le programme TRIUMPH pour le retatrutide ?
TRIUMPH est le programme de Phase 3 d’Eli Lilly comprenant quatre essais : TRIUMPH-1 (obésité sans diabète), TRIUMPH-2 (obésité avec diabète de type 2), TRIUMPH-3 (maintien du poids à long terme) et TRIUMPH-4 (effets cardiovasculaires). Les premiers résultats sont attendus entre 2026 et 2027.
Comment le retatrutide agit-il sur la stéatose hépatique ?
Dans le sous-essai de Phase 2 avec IRM hépatique, le retatrutide à 12 mg a réduit la graisse hépatique jusqu’à 86 %, avec 90 % des participants atteignant des niveaux normaux. Cet effet est attribué à la composante glucagonique qui stimule l’oxydation des acides gras dans le foie — un mécanisme unique du triple agonisme.
Quand le retatrutide sera-t-il approuvé comme médicament ?
Le programme TRIUMPH de Phase 3 est en cours depuis 2024. Les résultats préliminaires de TRIUMPH-1 sont attendus pour 2026-2027, avec un achèvement complet prévu entre 2027 et 2028. En attendant, le retatrutide est déjà disponible en Europe comme peptide de recherche.
Où acheter du retatrutide research-grade en Europe ?
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Les informations contenues dans cet article sont destinées exclusivement à des fins éducatives et de recherche scientifique.
