Quando si parla di perdita di peso, il numero sulla bilancia racconta solo una parte della storia. Ciò che conta davvero per la salute metabolica, la funzionalità fisica e la longevità è la composizione corporea: quanto del peso perso è grasso e quanto è tessuto magro — muscolo, osso, acqua corporea. Questa distinzione è diventata uno dei temi più dibattuti nella ricerca sui peptidi GLP-1, con implicazioni importanti sia per chi li utilizza sia per la scienza di base.
Il retatrutide — che nel nostro blog chiamiamo TRIPLE-G per le sue tre G (GLP-1, GIP, Glucagone) — introduce una novità fondamentale: grazie alla componente glucagonica, non si limita a ridurre l’appetito ma aumenta attivamente il consumo energetico, favorendo una perdita di peso più “intelligente”.
In questo articolo analizziamo i dati sulla composizione corporea provenienti dagli studi clinici con semaglutide, tirzepatide e TRIPLE-G, esploriamo i meccanismi biologici e discutiamo le strategie per preservare la massa magra. Per un confronto dettagliato tra i tre composti, consulta il nostro articolo semaglutide vs tirzepatide vs retatrutide.
La Composizione Corporea: Perché è Importante
I Compartimenti del Corpo
Il peso corporeo totale è la somma di diversi compartimenti:
- Massa grassa (FM): tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale
- Massa magra (FFM, Fat-Free Mass): muscolo scheletrico, organi, ossa, acqua corporea
- Massa muscolare scheletrica (SMM): sottocomponente della massa magra che comprende solo il muscolo volontario
La perdita di peso ideale massimizza la riduzione della massa grassa e minimizza la perdita di massa magra. Questo è importante per molteplici ragioni:
- Il muscolo scheletrico è il principale consumatore di glucosio insulino-dipendente; la sua perdita peggiora la sensibilità insulinica
- La massa magra è il principale determinante del metabolismo basale; la sua riduzione facilita il recupero ponderale
- La sarcopenia (perdita di massa e funzione muscolare) è un fattore di rischio indipendente per disabilità, cadute e mortalità nell’anziano
Metodi di Misurazione
La composizione corporea negli studi clinici viene valutata con diverse tecniche:
| Metodo | Precisione | Costo | Uso in trial |
|---|---|---|---|
| DEXA (Dual-energy X-ray Absorptiometry) | Alta | Medio | Standard |
| BIA (Bioimpedenza) | Moderata | Basso | Screening |
| MRI (Risonanza Magnetica) | Molto alta | Alto | Sottostudi |
| CT (Tomografia Computerizzata) | Molto alta | Alto | Sottostudi |
La DEXA rappresenta lo standard negli studi clinici sui peptidi GLP-1, offrendo una misurazione affidabile di massa grassa, massa magra e densità minerale ossea con una dose di radiazioni minima.
La “Regola del 25%”: un Paradigma Consolidato
Decenni di ricerca sulla perdita di peso hanno stabilito un pattern ricorrente: in media, circa il 25% del peso perso durante un intervento dietetico o con peptidi è costituito da massa magra, con il restante 75% di massa grassa. Questo rapporto è stato documentato in meta-analisi che includono interventi dietetici, esercizio fisico, composti per la perdita di peso e chirurgia bariatrica.
Da Dove Viene Questa Regola
La perdita di massa magra durante la restrizione calorica è un meccanismo fisiologico conservato:
- Gluconeogenesi: durante il deficit calorico, il fegato e i reni catabolizzano aminoacidi muscolari per produrre glucosio
- Riduzione del turnover proteico: l’organismo riduce la sintesi proteica muscolare per risparmiare energia
- Perdita di acqua intracellulare: il glicogeno muscolare trattiene acqua; la sua deplezione porta a perdita di peso magro
- Adattamento metabolico: la riduzione del metabolismo basale comporta una downregulation del tessuto metabolicamente attivo
Il Rapporto Varia con l’Entità della Perdita di Peso
Un aspetto spesso sottovalutato è che il rapporto grasso/magra non è costante: tende a peggiorare con l’aumentare della perdita di peso totale. Quando la perdita supera il 15-20%, la proporzione di massa magra persa può aumentare, perché le riserve di grasso più facilmente mobilizzabili si esauriscono e l’organismo ricorre maggiormente alle proteine strutturali.
Dati DEXA dagli Studi Clinici con Peptidi GLP-1
Semaglutide — Studio STEP 1
L’analisi della composizione corporea nel sottostudio DEXA dello STEP 1 ha rivelato:
- Perdita di peso totale: -15,3%
- Massa grassa persa: circa il 69% del peso totale perso
- Massa magra persa: circa il 31% del peso totale perso
- La perdita di massa magra era prevalentemente acqua corporea e glicogeno, non tessuto muscolare contrattile
Il rapporto è leggermente peggiore della regola del 25%, probabilmente a causa dell’entità della perdita di peso e dell’assenza di un programma strutturato di esercizio di resistenza nel protocollo dello studio.
Tirzepatide — Studio SURMOUNT-1
I dati DEXA dello studio SURMOUNT-1 sono stati presentati in analisi secondarie:
- Perdita di peso totale: -22,5% (15 mg)
- Massa grassa persa: circa il 75-80% del peso totale perso
- Massa magra persa: circa il 20-25%
- Rapporto grasso/magra leggermente migliore rispetto al semaglutide
L’aggiunta dell’agonismo GIP sembra conferire un modesto vantaggio nella preservazione della massa magra. Il GIP agisce direttamente sugli adipociti, promuovendo la mobilizzazione preferenziale del grasso rispetto alle proteine muscolari.
Retatrutide (TRIPLE-G) — Studio di Fase 2
I dati sulla composizione corporea dallo studio di Fase 2 del triplo agonista sono particolarmente interessanti. Per tutti i dettagli sui numeri dello studio, leggi l’analisi dei risultati degli studi clinici del retatrutide:
- Perdita di peso totale: -24,2% (12 mg)
- Analisi DEXA complete non ancora pubblicate in dettaglio
- Dati preliminari suggeriscono un rapporto grasso/magra potenzialmente più favorevole rispetto ai predecessori
Il razionale biologico per un miglior rapporto con il retatrutide è solido e merita un approfondimento.
Il Ruolo del Glucagone nella Composizione Corporea
La componente glucagonica di TRIPLE-G è il fattore differenziante per la composizione corporea. Il glucagone (la terza “G” del nome) esercita effetti metabolici che favoriscono la preservazione della massa magra attraverso meccanismi multipli.
Stimolazione della Lipolisi
Il glucagone attiva la lipasi ormone-sensibile nel tessuto adiposo, promuovendo la degradazione dei trigliceridi in acidi grassi liberi e glicerolo. Questo effetto è particolarmente pronunciato nel tessuto adiposo viscerale, che è metabolicamente più attivo e responsivo al glucagone rispetto al sottocutaneo.
Il risultato è una mobilizzazione preferenziale del grasso, che riduce la necessità dell’organismo di ricorrere alla proteolisi muscolare per soddisfare i fabbisogni energetici.
Aumento del Dispendio Energetico
Il glucagone stimola la termogenesi attraverso:
- Attivazione del tessuto adiposo bruno (BAT): aumento dell’espressione di UCP1, con dissipazione di energia sotto forma di calore
- Termogenesi epatica: il glucagone incrementa il consumo di ossigeno epatico e la beta-ossidazione degli acidi grassi
- Effetto termico diretto: il glucagone aumenta il metabolismo basale del 5-15% nelle ore successive alla somministrazione
Questo aumento del dispendio energetico significa che il deficit calorico viene raggiunto in parte “bruciando” più energia, e non solo riducendo l’introito. Un deficit calorico ottenuto con dispendio aumentato è generalmente associato a una migliore preservazione della massa magra rispetto a un deficit ottenuto con sola restrizione alimentare.
Beta-Ossidazione Epatica
Il glucagone promuove l’ossidazione degli acidi grassi nel fegato attraverso l’attivazione della carnitina palmitoiltransferasi 1 (CPT1), l’enzima limitante per il trasporto degli acidi grassi nei mitocondri. Questo effetto è alla base della straordinaria riduzione del grasso epatico osservata con il retatrutide (fino all’86%) e suggerisce che il fegato utilizza preferenzialmente gli acidi grassi come substrato energetico, risparmiando il glucosio e — indirettamente — gli aminoacidi muscolari.
L’Obesità Sarcopenica: un Rischio Specifico
La obesità sarcopenica è una condizione in cui coesistono eccesso di massa grassa e deficit di massa muscolare. È particolarmente prevalente negli anziani con obesità e rappresenta un rischio specifico durante la perdita di peso con peptidi.
Perché è un Problema
I soggetti con obesità sarcopenica presentano:
- Metabolismo basale ridotto rispetto al peso corporeo
- Maggiore resistenza insulinica
- Rischio aumentato di cadute e fratture
- Prognosi peggiore per molte patologie croniche
Il Paradosso della Perdita di Peso
Paradossalmente, una perdita di peso rapida e non ottimizzata può peggiorare l’obesità sarcopenica: se il soggetto perde una proporzione eccessiva di massa magra, si ritrova con meno muscolo ma ancora con eccesso di grasso relativo. Questo sottolinea l’importanza di monitorare la composizione corporea e non solo il peso totale.
Strategie per Preservare la Massa Magra
La letteratura scientifica identifica diverse strategie che, combinate con l’utilizzo dei peptidi, possono migliorare il rapporto grasso/magra durante la perdita di peso.
1. Esercizio di Resistenza
L’allenamento con sovraccarichi è la strategia più efficace per preservare la massa muscolare durante il deficit calorico. I meccanismi includono:
- Stimolazione della sintesi proteica muscolare (MPS) tramite attivazione di mTOR
- Upregulation dei recettori androgeni nel muscolo scheletrico
- Mantenimento della forza e della funzionalità indipendentemente dalla variazione di peso
Gli studi dimostrano che l’aggiunta di esercizio di resistenza può ridurre la perdita di massa magra dal 25% al 10-15% del peso totale perso, anche in presenza di un deficit calorico significativo.
2. Apporto Proteico Adeguato
Un apporto proteico elevato è il secondo pilastro della preservazione della massa magra:
- Raccomandazione generale: 1,2-1,6 g di proteine per kg di peso corporeo al giorno durante la perdita di peso
- Ottimale per la preservazione muscolare: 1,6-2,2 g/kg/giorno in combinazione con esercizio di resistenza
- Distribuzione: almeno 20-30 g di proteine per pasto per massimizzare la MPS
La sfida con gli agonisti GLP-1 è che la riduzione dell’appetito può portare a un introito proteico insufficiente. Monitorare l’apporto proteico diventa quindi prioritario. Per approfondire, leggi il nostro articolo su proteine come alleato del protocollo GLP-1.
3. Aminoacidi Essenziali e Leucina
La leucina è l’aminoacido chiave per l’attivazione della via mTOR e la stimolazione della sintesi proteica muscolare. Un apporto di almeno 2,5-3 g di leucina per pasto è considerato la soglia per massimizzare la MPS. Fonti ricche di leucina includono siero di latte, uova, carne e legumi.
4. Vitamina D e Stato Nutrizionale
La carenza di vitamina D, comune nei soggetti con obesità, è associata a sarcopenia e debolezza muscolare. Per una guida completa sugli integratori da abbinare, consulta il nostro articolo su carenze nutrizionali e prevenzione durante il protocollo GLP-1. Livelli sierici di 25(OH)D ≥30 ng/mL sono raccomandati per il mantenimento della funzione muscolare. Il monitoraggio dello stato nutrizionale complessivo (zinco, magnesio, B12) è altrettanto importante.
5. Velocità di Perdita di Peso
La velocità con cui si perde peso influenza il rapporto grasso/magra. Perdite superiori all’1% del peso corporeo a settimana sono associate a una maggiore proporzione di massa magra persa. La titolazione graduale dei peptidi GLP-1 — che produce una perdita di peso progressiva e non brusca — è coerente con questo principio. Per pianificare la titolazione, usa il nostro calcolatore di dosaggio peptidi.
Confronto della Composizione Corporea tra i Tre Peptidi
| Parametro | Semaglutide | Tirzepatide | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Perdita di peso totale | -15,3% | -22,5% | -24,2% |
| % massa grassa persa | ~69% | ~75-80% | Da confermare (atteso ≥75%) |
| % massa magra persa | ~31% | ~20-25% | Da confermare (atteso ≤25%) |
| Meccanismo pro-lipolisi | Indiretto (riduzione appetito) | Diretto (GIP su adipociti) | Diretto (glucagone + GIP) |
| Dispendio energetico | Non aumentato | Lieve aumento | Aumento significativo |
| Effetto su BAT | Minimo | Moderato | Potenzialmente marcato |
Implicazioni per la Ricerca Futura
La composizione corporea rimane una delle aree di ricerca più attive nel campo dei peptidi GLP-1. Diversi filoni di indagine sono particolarmente promettenti.
Combinazione Peptidi + Miostatina
La miostatina è un fattore di crescita che inibisce la crescita muscolare. Anticorpi anti-miostatina o inibitori del recettore dell’activina sono in fase di sviluppo come potenziali complementi alla terapia con GLP-1 RA per prevenire la perdita muscolare. Lo studio di questi approcci combinati rappresenta una frontiera della ricerca.
DEXA Longitudinale con Retatrutide
Gli studi TRIUMPH includeranno sottostudi DEXA su larga scala che forniranno per la prima volta dati robusti sulla composizione corporea con il triplo agonismo. Questi dati saranno fondamentali per determinare se il vantaggio teorico del glucagone si traduce in un beneficio misurabile.
Biomarcatori di Qualità Muscolare
Oltre alla quantità, la qualità del muscolo è importante. Marcatori come la miostatina sierica, il rapporto creatina/creatinina e l’infiltrazione lipidica intramuscolare (valutata con MRI) stanno emergendo come endpoint più sensibili della sola massa magra.
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Considerazioni Pratiche
Il Peso Non è Tutto
La ricerca sulla composizione corporea con i peptidi GLP-1 ribadisce un concetto fondamentale: il peso corporeo è un indicatore insufficiente della salute metabolica. Due soggetti con lo stesso BMI possono avere profili metabolici radicalmente diversi a seconda della distribuzione tra massa grassa e massa magra.
L’Importanza della Misurazione
Per la ricerca e per la pratica clinica, è essenziale integrare la bilancia con misurazioni della composizione corporea. La DEXA rimane il gold standard, ma anche la bioimpedenza e la plicometria forniscono informazioni utili quando utilizzate in modo seriale (confronto nel tempo).
Personalizzazione dell’Intervento
Non tutti i soggetti hanno lo stesso rischio di perdita di massa magra. Fattori come età, sesso, livello di attività fisica, apporto proteico e presenza di sarcopenia preesistente influenzano il rapporto grasso/magra. La ricerca futura dovrà identificare i profili di soggetti più a rischio e le strategie più appropriate per ciascun gruppo.
Conclusioni
La composizione corporea rappresenta una frontiera critica nella ricerca sui peptidi GLP-1. Mentre la prima generazione (semaglutide) produceva una perdita di peso efficace ma con un rapporto grasso/magra non ottimale, l’evoluzione verso il doppio (tirzepatide) e il triplo agonismo (TRIPLE-G) sembra offrire un profilo di composizione corporea progressivamente migliore.
La componente glucagonica del triplo agonista, in particolare, introduce meccanismi fisiologici — lipolisi diretta, termogenesi, aumento del dispendio energetico — che favoriscono una perdita di peso più “intelligente”, con maggiore proporzione di grasso e minore sacrificio muscolare. La conferma di questa ipotesi rappresenterà uno dei risultati più attesi degli studi TRIUMPH.
La sfida per chi segue questo campo è andare oltre il peso corporeo e considerare la composizione corporea come il vero indicatore dell’efficacia. Solo così sarà possibile distinguere le molecole che semplicemente riducono il peso da quelle che realmente migliorano la salute metabolica e la funzionalità fisica.
Riferimenti Bibliografici
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- Müller TD, et al. “Glucagon’s metabolic actions in health and disease.” Nat Rev Endocrinol. 2024.
Le informazioni contenute in questo articolo sono destinate esclusivamente a scopi educativi e di ricerca scientifica. Non costituiscono consiglio medico, diagnosi o trattamento. Consultare sempre un professionista sanitario qualificato.
Domande Frequenti
Quanta massa muscolare si perde con i peptidi GLP-1?
In media, circa il 25% del peso perso durante il trattamento con peptidi GLP-1 è massa magra (la cosiddetta “regola del 25%”). Con semaglutide la percentuale sale al 31%, con tirzepatide scende al 20-25% grazie all’agonismo GIP, e con retatrutide (TRIPLE-G) si prevede un rapporto ancora più favorevole grazie alla componente glucagonica che aumenta il dispendio energetico e la lipolisi diretta.
Come si misura la composizione corporea durante il trattamento?
La DEXA (Dual-energy X-ray Absorptiometry) è il gold standard negli studi clinici, offrendo misurazioni precise di massa grassa, massa magra e densità minerale ossea con radiazioni minime. Alternative più accessibili includono la bioimpedenza (BIA) per screening e monitoraggio seriale, e la MRI per sottostudi ad alta precisione. La bilancia da sola è un indicatore insufficiente.
Quali strategie aiutano a preservare la massa muscolare con i peptidi?
Le strategie principali sono: esercizio di resistenza (può ridurre la perdita di massa magra dal 25% al 10-15%), apporto proteico elevato di 1,6-2,2 g/kg/giorno distribuito in almeno 20-30 g per pasto, supplementazione di leucina (2,5-3 g per pasto), livelli adeguati di vitamina D (≥30 ng/mL) e titolazione graduale del dosaggio per evitare perdite di peso troppo rapide.
Perché il retatrutide potrebbe essere migliore per la composizione corporea?
La componente glucagonica del retatrutide (TRIPLE-G) stimola direttamente la lipolisi nel tessuto adiposo viscerale, attiva la termogenesi nel tessuto adiposo bruno e aumenta il dispendio energetico basale del 5-15%. Questo significa che il deficit calorico è raggiunto in parte “bruciando” più energia e non solo riducendo l’appetito, favorendo una perdita di peso con maggiore proporzione di grasso e minore sacrificio muscolare.
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